Studie zur adoptiven Immuntherapie mit TRACT zur Verhinderung einer Abstoßung bei Empfängern lebender Spender-Nierentransplantate (TRACT)

Die Transplantation ist die Behandlung der Wahl für die meisten Ursachen von Nierenerkrankungen im Endstadium.(1, 2) Ohne eine gewisse Modifikation des Immunsystems des Empfängers erliegen jedoch alle Allotransplantate der Abstoßung. Um dies zu verhindern, müssen Patienten lebenslang immunsuppressive Medikamente einnehmen, im Allgemeinen eine Kombination aus Steroiden, einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) wie Cyclosporin oder Tacrolimus und einem antiproliferativen Mittel (Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Sirolimus).(3-6) Die Induktion mit einer kurzen Gabe eines Anti-T-Lymphozyten-Antikörperpräparats (Daclizumab, Basiliximab, Muromonab, Alemtuzumab, polyklonales Anti-Thymozyten-Globulin) wird ebenfalls in etwa 70 % der US-amerikanischen Transplantationszentren verwendet.

Die Abhängigkeit von der Immunsuppression dämpft den erheblichen Vorteil der Transplantation (1-13). Die typischen Therapien sind relativ komplex und teuer. Noch wichtiger ist, dass sie das Risiko opportunistischer Infektionen und Malignität erhöhen und viele nicht immunologische Nebenwirkungen haben, die ihre Verträglichkeit beeinträchtigen. Insbesondere sind CNIs nephrotoxisch, eine Nebenwirkung, die bei Nierentransplantationen von erheblicher Bedeutung ist. Steroide verschlimmern Osteoporose und Hyperlipidämie und verursachen avaskuläre Osteonekrose. Beide Klassen von Wirkstoffen verschlechtern die Glukosetoleranz und Bluthochdruck und sind mit kosmetischen Wirkungen verbunden, die eine Nichteinhaltung verursachen. Als solche stehen Transplantationsverfahren, die die Abhängigkeit von einer chronischen Immunsuppression verringern, in der Lage, das Risiko und die Kosten einer Transplantation zu verringern. Sie müssen aber auch eine Ablehnung verhindern. Die Entwicklung alternativer Therapien, die dazu beitragen, die Notwendigkeit einer lebenslangen Immunsuppression zu minimieren oder die Notwendigkeit von Arzneimitteln durch die Induktion einer Toleranz vollständig zu beseitigen, sind daher von großem Interesse.

Es wurde gezeigt, dass regulatorische CD4+CD25+ T-Zellen (Treg), die aus dem Thymus und/oder peripheren Geweben stammen, die T-Zell-Reaktivität weitgehend kontrollieren (14). Wichtig ist, dass sich gezeigt hat, dass Tregs die Immunantwort auf Alloantigene kontrollieren und signifikant zur operativen Toleranz in Transplantationsmodellen beitragen (15, 16). Es gab jedoch begrenzte Bemühungen, das therapeutische Potenzial direkt isolierter CD4+CD25+-Treg-Zellen zur Kontrolle der Transplantatabstoßung und zur Induktion einer Transplantationstoleranz, wie z. B. bei Nierentransplantationen, nutzbar zu machen. Damit CD4+CD25+ Treg-Zellen als klinische Behandlung verwendet werden können, könnten die folgenden Zelleigenschaften erforderlich sein: Ex-vivo-Erzeugung einer ausreichenden Anzahl von Zellen, Migration in vivo zu Stellen mit antigener Reaktivität, Fähigkeit zur Unterdrückung der Abstoßung in einem Alloantigen- spezifische Weise und Überleben/Expansion nach der Infusion für einen kritischen, aber derzeit unbekannten Zeitraum. Unsere veröffentlichte Arbeit und die anderer Forscher hat 1) die Machbarkeit der Expansion von Treg ex vivo, 2) die Fähigkeit dieser Zellen, allogene Immunantworten in vitro herunterzuregulieren, und 3) die Wirksamkeit von Treg zur Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten in Tiermodellen gezeigt (15,16). Wir haben Strategien für die Ex-vivo-Expansion von natürlich vorkommenden humanen Tregs (nTregs) entwickelt, die den praktischen Einsatz dieser Zelltherapie in der Klinik ermöglichen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass ausreichend humanes nTreg ex vivo expandiert und verwendet werden kann, um sowohl die Abstoßung von Nierentransplantaten zu verhindern als auch die Reduzierung und das anschließende Absetzen der medikamentösen Immunsuppression zu erleichtern. Diese Studie wird es uns ermöglichen, die Sicherheit des adoptiven Zelltransfers (TRACT) von Treg bei Empfängern von Lebendspende-Nierentransplantaten zu definieren, die auf unserer umfassenden präklinischen Erfahrung mit expandierten Tregs sowie auf unserer anerkannten klinischen Expertise bei der Entwicklung von immunsuppressiven Therapien basieren, die mit diesem Typ kompatibel sind des therapeutischen Zelltransfers.