Proef van adoptieve immunotherapie met TRACT om afstoting te voorkomen bij ontvangers van een niertransplantatie met een levende donor (TRACT)

Transplantatie is de voorkeursbehandeling voor de meeste oorzaken van nierziekte in het eindstadium.(1, 2) Echter, zonder enige wijziging van het immuunsysteem van de ontvanger bezwijken alle transplantaten voor afstoting. Om dit te voorkomen, moeten patiënten levenslang immunosuppressiva gebruiken, meestal een combinatie van steroïden, een calcineurineremmer (CNI), zoals ciclosporine of tacrolimus, en een antiproliferatief middel (azathioprine, mycofenolaatmofetil of sirolimus).(3-6) Inductie met een korte kuur van een anti-T-lymfocyt-antilichaampreparaat (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, polyklonaal anti-thymocytglobuline) wordt ook gebruikt in ongeveer 70% van de Amerikaanse transplantatiecentra.

Afhankelijkheid van immunosuppressie tempert het substantiële voordeel van transplantatie (1-13). De typische regimes zijn relatief complex en duur. Wat nog belangrijker is, ze verhogen het risico op opportunistische infectie en maligniteit, en hebben veel niet-immune bijwerkingen die hun verdraagbaarheid belemmeren. In het bijzonder zijn CNI's nefrotoxisch, een bijwerking van grote zorg bij niertransplantatie. Steroïden verergeren osteoporose en hyperlipidemie en veroorzaken avasculaire osteonecrose. Beide klassen middelen verslechteren de glucosetolerantie en hypertensie en worden geassocieerd met cosmetische effecten die niet-naleving veroorzaken. Als zodanig kunnen transplantatiemethoden die de afhankelijkheid van chronische immunosuppressie verminderen, het risico en de kosten van transplantatie verminderen. Ze moeten echter ook afwijzing voorkomen. De ontwikkeling van alternatieve therapieën die helpen om de behoefte aan levenslange immunosuppressie te minimaliseren, of om de behoefte aan medicijnen volledig te elimineren door tolerantie op te wekken, zijn daarom van groot belang.

Er is aangetoond dat regulatoire CD4+CD25+ T-cellen (Treg) afkomstig van de thymus en/of perifere weefsels de reactiviteit van T-cellen in grote lijnen beheersen (14). Belangrijk is dat is aangetoond dat Tregs de immuunrespons op allo-antigenen beheersen en aanzienlijk bijdragen aan de operationele tolerantie in transplantatiemodellen (15, 16). Er zijn echter beperkte pogingen gedaan om het therapeutisch potentieel van direct geïsoleerde CD4+CD25+ Treg-cellen te benutten voor het beheersen van transplantaatafstoting en het induceren van transplantatietolerantie, zoals voor niertransplantaties. Om CD4+CD25+ Treg-cellen als klinische behandeling te kunnen gebruiken, kunnen de volgende celeigenschappen nodig zijn: ex vivo generatie van voldoende aantallen cellen, migratie in vivo naar plaatsen van antigene reactiviteit, vermogen om afstoting in een allo-antigeen te onderdrukken. specifieke manier, en overleving/expansie na infusie gedurende een kritieke, maar momenteel onbekende periode. Ons gepubliceerde werk en dat van andere onderzoekers heeft aangetoond 1) de haalbaarheid van het uitbreiden van Treg ex vivo, 2) het vermogen van deze cellen om allogene immuunresponsen in vitro te verlagen, en 3) de werkzaamheid van Treg voor het voorkomen van allograftafstoting in diermodellen (15,16). We hebben strategieën ontwikkeld voor de ex vivo uitbreiding van natuurlijk voorkomende menselijke Tregs (nTregs) die de praktische toepassing van deze cellulaire therapie in de kliniek mogelijk maken. Onze centrale hypothese is dat voldoende humaan nTreg ex vivo kan worden uitgebreid en gebruikt om zowel afstoting van niertransplantaten te voorkomen als de vermindering en daaropvolgende stopzetting van op geneesmiddelen gebaseerde immunosuppressie te vergemakkelijken. Deze studie stelt ons in staat om de veiligheid van Treg adoptieve cellulaire overdracht (TRACT) bij ontvangers van niertransplantaten met levende donoren te definiëren, gebaseerd op onze uitgebreide preklinische ervaring met uitgebreide Tregs, evenals onze erkende klinische expertise met het ontwerpen van immunosuppressieve regimes die compatibel zijn met dit type van therapeutische celoverdracht.