Ensayo de inmunoterapia adoptiva con TRACT para prevenir el rechazo en receptores de trasplante de riñón de donante vivo (TRACT)

El trasplante es el tratamiento de elección para la mayoría de las causas de enfermedad renal en etapa terminal.(1, 2) Sin embargo, sin alguna modificación del sistema inmunológico del receptor, todos los aloinjertos sucumben al rechazo. Para evitarlo, los pacientes deben tomar medicamentos inmunosupresores de por vida, generalmente una combinación de esteroides, un inhibidor de la calcineurina (ICN), como ciclosporina o tacrolimus, y un agente antiproliferativo (azatioprina, micofenolato mofetilo o sirolimus) (3-6). La inducción con un curso breve de una preparación de anticuerpos contra los linfocitos T (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, globulina policlonal antitimocito) también se usa en aproximadamente el 70 % de los centros de trasplante de EE. UU.

La dependencia de la inmunosupresión atenúa el beneficio sustancial que se obtiene del trasplante (1-13). Los regímenes típicos son relativamente complejos y costosos. Lo que es más importante, aumentan el riesgo de infecciones oportunistas y tumores malignos, y tienen muchos efectos secundarios no inmunitarios que dificultan su tolerabilidad. Específicamente, los CNI son nefrotóxicos, un efecto secundario de gran preocupación en el trasplante renal. Los esteroides exacerban la osteoporosis y la hiperlipidemia y causan osteonecrosis avascular. Ambas clases de agentes empeoran la tolerancia a la glucosa y la hipertensión, y están asociadas con efectos cosméticos que causan incumplimiento. Como tal, los métodos de trasplante que disminuyen la dependencia de la inmunosupresión crónica pueden reducir el riesgo y el gasto del trasplante. Sin embargo, también deben evitar el rechazo. Por lo tanto, es de gran interés el desarrollo de terapias alternativas que ayuden a minimizar la necesidad de inmunosupresión de por vida, o que eliminen por completo la necesidad de fármacos a través de la inducción de tolerancia.

Se ha demostrado que las células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg) derivadas del timo y/o tejidos periféricos controlan ampliamente la reactividad de las células T (14). Es importante destacar que se ha demostrado que las Treg controlan la respuesta inmunitaria a los aloantígenos y contribuyen significativamente a la tolerancia operativa en los modelos de trasplante (15, 16). Sin embargo, ha habido esfuerzos limitados para aprovechar el potencial terapéutico de las células Treg CD4+CD25+ aisladas directamente para controlar el rechazo del injerto e inducir la tolerancia al trasplante, como en el caso de los trasplantes de riñón. Para que las células Treg CD4+CD25+ se utilicen como tratamiento clínico, podrían ser necesarias las siguientes propiedades celulares: generación ex vivo de un número suficiente de células, migración in vivo a sitios de reactividad antigénica, capacidad para suprimir el rechazo en un aloantígeno. manera específica y supervivencia/expansión después de la infusión durante un período de tiempo crítico, pero actualmente desconocido. Nuestro trabajo publicado y el de otros investigadores ha demostrado 1) la viabilidad de expandir Treg ex vivo, 2) la capacidad de estas células para regular a la baja las respuestas inmunitarias alogénicas in vitro y 3) la eficacia de Treg para la prevención del rechazo de aloinjertos en modelos animales (15,16). Hemos desarrollado estrategias para la expansión ex vivo de Tregs humanas naturales (nTregs) que permiten el empleo práctico de esta terapia celular en la clínica. Nuestra hipótesis central es que se puede expandir ex vivo suficiente nTreg humana y usarla para prevenir el rechazo del trasplante renal y facilitar la reducción y posterior retirada de la inmunosupresión basada en fármacos. Este estudio nos permitirá definir la seguridad de la transferencia celular adoptiva de Treg (TRACT) en receptores de trasplante renal de donante vivo que se basa en nuestra amplia experiencia preclínica con Treg expandidas, así como en nuestra reconocida experiencia clínica en el diseño de regímenes inmunosupresores compatibles con este tipo. de transferencia celular terapéutica.