Utprøving av adoptiv immunterapi med TRACT for å forhindre avstøtning hos nyretransplanterte donorer (TRACT)

Transplantasjon er den foretrukne behandlingen for de fleste årsaker til nyresykdom i sluttstadiet.(1, 2) Men uten noen modifikasjon av mottakerens immunsystem bukker alle allografter under for avstøtning. For å forhindre dette må pasienter ta immundempende legemidler for livet, vanligvis en kombinasjon av steroider, en kalsineurinhemmer (CNI), som cyklosporin eller takrolimus, og et antiproliferativt middel (azatioprin, mykofenolatmofetil eller sirolimus).(3-6) Induksjon med en kort kur med et anti-T-lymfocytt-antistoffpreparat (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, polyklonalt anti-tymocytt-globulin) brukes også i omtrent 70 % av amerikanske transplantasjonssentre.

Avhengighet av immunsuppresjon demper den betydelige fordelen som oppnås ved transplantasjon (1-13). De typiske kurene er relativt komplekse og dyre. Enda viktigere, de øker risikoen for opportunistisk infeksjon og malignitet, og har mange ikke-immune bivirkninger som hemmer tolerabiliteten deres. Spesifikt er CNI nefrotoksiske, en bivirkning av betydelig bekymring ved nyretransplantasjon. Steroider forverrer osteoporose og hyperlipidemi, og forårsaker avaskulær osteonekrose. Begge klasser av midler forverrer glukosetoleranse og hypertensjon, og er assosiert med kosmetiske effekter som forårsaker manglende overholdelse. Som sådan kan transplantasjonsmetoder som reduserer avhengigheten av kronisk immunsuppresjon redusere risikoen og kostnadene ved transplantasjon. De må imidlertid også forhindre avvisning. Utvikling av alternative terapier som bidrar til å minimere behovet for livslang immunsuppresjon, eller helt eliminere behovet for legemidler gjennom induksjon av toleranse, er derfor av stor interesse.

Regulatoriske CD4+CD25+ T-celler (Treg) avledet fra thymus og/eller perifert vev har vist seg å i stor grad kontrollere T-cellereaktivitet (14). Det er viktig at Tregs har vist seg å kontrollere immunrespons overfor alloantigener og i betydelig grad bidra til operasjonstoleranse i transplantasjonsmodeller (15, 16). Imidlertid har det vært begrenset innsats for å utnytte det terapeutiske potensialet til direkte isolerte CD4+CD25+ Treg-celler for å kontrollere transplantatavvisning og indusere transplantasjonstoleranse, slik som for nyretransplantasjoner. For at CD4+CD25+ Treg-celler skal brukes som en klinisk behandling, kan følgende celleegenskaper være nødvendige: ex vivo generering av tilstrekkelig antall celler, migrasjon in vivo til steder med antigenisk reaktivitet, evne til å undertrykke avstøtning i en alloantigen- spesifikk måte, og overlevelse/ekspansjon etter infusjon i en kritisk, men foreløpig ukjent, tidsperiode. Vårt publiserte arbeid og det fra andre etterforskere har vist 1) muligheten for å utvide Treg ex vivo, 2) evnen til disse cellene til å nedregulere allogene immunresponser in vitro, og 3) effektiviteten til Treg for forebygging av allograftavstøtning i dyremodeller (15,16). Vi har utviklet strategier for ex vivo utvidelse av naturlig forekommende menneskelige Tregs (nTregs) som muliggjør praktisk bruk av denne cellulære terapien i klinikken. Vår sentrale hypotese er at tilstrekkelig human nTreg kan utvides ex vivo og brukes til både å forhindre avstøting av nyretransplantasjoner og lette reduksjon og påfølgende tilbaketrekking av medikamentbasert immunsuppresjon. Denne studien vil gjøre det mulig for oss å definere sikkerheten til Treg adoptiv cellulær overføring (TRACT) hos levende donor nyretransplanterte mottakere som trekker på vår omfattende prekliniske erfaring med utvidede Tregs, samt vår anerkjente kliniske ekspertise med å designe immunsuppressive regimer som er kompatible med denne typen av terapeutisk celleoverføring.