Испытание адоптивной иммунотерапии с помощью TRACT для предотвращения отторжения у живых реципиентов донорского трансплантата почки (TRACT)

Трансплантация является методом выбора при большинстве причин терминальной стадии почечной недостаточности (1, 2) Однако без некоторой модификации иммунной системы реципиента все аллотрансплантаты поддаются отторжению. Чтобы предотвратить это, пациенты должны пожизненно принимать иммунодепрессанты, как правило, комбинацию стероидов, ингибитора кальциневрина (ИКН), такого как циклоспорин или такролимус, и антипролиферативного агента (азатиоприн, микофенолата мофетил или сиролимус) (3-6). Индукция кратким курсом препарата анти-Т-лимфоцитарных антител (даклизумаб, базиликсимаб, муромонаб, алемтузумаб, поликлональный антитимоцитарный глобулин) также используется примерно в 70% центров трансплантации США.

Зависимость от иммуносупрессии снижает существенную пользу, получаемую от трансплантации (1-13). Типичные схемы относительно сложны и дороги. Что еще более важно, они повышают риск оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований и имеют множество неиммунных побочных эффектов, которые затрудняют их переносимость. В частности, CNI нефротоксичны, что является побочным эффектом, вызывающим серьезную озабоченность при трансплантации почки. Стероиды усугубляют остеопороз и гиперлипидемию и вызывают аваскулярный остеонекроз. Оба класса агентов ухудшают толерантность к глюкозе и гипертензию и связаны с косметическими эффектами, вызывающими несоблюдение режима лечения. Таким образом, методы трансплантации, которые уменьшают зависимость от хронической иммуносупрессии, снижают риск и затраты на трансплантацию. Однако они также должны предотвращать отторжение. Поэтому разработка альтернативных методов лечения, которые помогают свести к минимуму потребность в пожизненной иммуносупрессии или полностью устранить потребность в лекарствах за счет индукции толерантности, представляет большой интерес.

Было показано, что регуляторные CD4+CD25+ Т-клетки (Treg), происходящие из тимуса и/или периферических тканей, в целом контролируют реактивность Т-клеток (14). Важно отметить, что было показано, что Tregs контролируют иммунную реакцию на аллоантигены и вносят значительный вклад в операционную толерантность в моделях трансплантации (15, 16). Однако были предприняты ограниченные усилия по использованию терапевтического потенциала непосредственно выделенных CD4+CD25+ Treg-клеток для контроля отторжения трансплантата и индукции толерантности к трансплантации, например, для трансплантации почек. Для того чтобы CD4+CD25+ Treg-клетки можно было использовать для клинического лечения, могут потребоваться следующие клеточные свойства: генерация достаточного количества клеток ex vivo, миграция in vivo в места антигенной реактивности, способность подавлять отторжение в аллоантигене. специфическим образом и выживаемость/расширение после инфузии в течение критического, но в настоящее время неизвестного периода времени. Наша опубликованная работа и работа других исследователей продемонстрировали 1) возможность размножения Treg ex vivo, 2) способность этих клеток подавлять аллогенные иммунные ответы in vitro и 3) эффективность Treg для предотвращения отторжения аллотрансплантата на животных моделях. (15,16). Мы разработали стратегии расширения ex vivo встречающихся в природе человеческих Treg (nTreg), которые позволяют применять эту клеточную терапию в клинике. Наша центральная гипотеза заключается в том, что достаточное количество nTreg человека может быть увеличено ex vivo и использоваться как для предотвращения отторжения почечного трансплантата, так и для облегчения снижения и последующей отмены иммуносупрессии на основе лекарств. Это исследование позволит нам определить безопасность адоптивного клеточного переноса Treg (TRACT) у живых реципиентов почечного трансплантата, что основано на нашем обширном доклиническом опыте с расширенными Treg, а также на нашем признанном клиническом опыте разработки иммуносупрессивных режимов, совместимых с этим типом. терапевтического переноса клеток.