HIV에 감염된 말리 여성의 만성 면역 활성화를 감소시키기 위한 경구 프로바이오틱 박테리아 보충에 대한 파일럿 연구

과도한 면역 체계 자극, 활성화 및 관련 염증은 HIV 질병의 발병에 중심적인 역할을 합니다. T 세포 및 단핵구 활성화 수준은 AIDS로의 HIV 질병 진행률, CD4+ T 세포 손실의 기울기 및 사망률을 예측합니다[Liu 1997, Liu 1998, Deeks 2004, Hunt 2008, Sandler 2011]. HIV 질병이 지속적인 면역 활성화 및 염증을 유발하는 메커니즘은 다인성이며 복제의 직접적인 병원성 효과, 기타 만성 바이러스 감염 및 간접 경로를 포함합니다. 현재 일반적으로 HIV와 관련된 장 변화로 인한 전신 순환계로의 세균 전이가 이 병리학의 중요한 부분이라는 것이 받아들여지고 있습니다. HIV와 유인원 면역결핍 바이러스(SIV) 감염은 모두 소화관 벽을 통한 박테리아 전위 감소와 관련된 주요 면역 세포인 소화관 점막 Th17+CD4+ T-세포의 신속하고 심각한 고갈을 초래합니다[Brenchley 2004, Raffetellu 2008]. 또한, HIV와 SIV 모두 장 상피 세포에 직접적인 손상을 일으키며[Li 2008, Nazli 2010], 위장관 점막의 유전자 발현 연구에서 HIV와 관련된 염증 및 세포사멸 경로에 관여하는 유전자의 상향 조절과 밀착 연접의 하향 조절이 밝혀졌습니다. 산카란 2008]. 이러한 HIV 관련 장 변화는 궁극적으로 사람과 공생 장내 미생물 군집 사이의 정상적인 상승적 공존을 방해하여 내독소(리포다당류라고도 함) 및 박테리아 16s 리보솜 DNA와 같은 장내 세균 생성물의 전좌를 증가시킵니다. 순환. 여기에서 이러한 박테리아 산물은 지속적인 T 세포 및 단핵구 활성화와 HIV 질병 진행을 유도하는 염증에 대한 강력한 자극제 역할을 합니다[Hunt 2008, Brenchley 2006, Jiang 2009]. 항레트로바이러스 요법(ART)으로 HIV를 치료하면 이 장 병변 및 관련 염증 과정을 부분적으로 교정할 뿐입니다.

이 문제를 해결하기 위한 한 가지 가능한 접근 방식은 유익한 박테리아 또는 HIV 감염자 및 특정 기타 조건에서 고갈될 수 있는 락토바실러스 및 비피도바실러스 종과 같은 "프로바이오틱스"로 장내 "생태적 틈새"를 보충하는 것입니다. 프로바이오틱 박테리아와 그 생물막은 선천적 면역을 자극하고 장 상피 장벽과 Th17 T 세포 기능을 개선하고 장 염증과 내독소 누출을 감소시키는 유익한 대사 변화를 일으키는 것으로 나타났습니다[Bassaganya-Rievra 2012, Pagnini 2009, Giamarellos-Bourboulis 2009] . 이는 궤양성 대장염, 장낭 염증, 어린이의 급성 설사를 포함한 여러 임상 환경에서 유익한 것으로 입증되었습니다[Tursi 2010, Miele 2009, Minmura 2004, Salari 2012]. HIV 감염 개인에서 ART로 치료받은 환자 중 혈중 CD4+ T 세포 수의 예상 개선에 도달하지 못한 환자는 락토바실러스 종의 측정 가능한 혈장 16s 리보솜 DNA 시그니처가 부족하거나 락토바실러스의 배설물 농도가 낮은 것으로 보입니다[Merlini 2011, Perez-Santiago 2013]. 피그테일 마카크를 사용하는 영장류 SIV 모델은 락토바실러스 플란타룸 보충이 내장 Th17 CD4 모집, 인터루킨(IL)-17 발현, 상피 밀착 연접 단백질 생성을 향상시키고 염증성 케모카인 및 IL-1B를 감소시킨다는 것을 입증했습니다[Sankaran 2013]. 또 다른 최근 연구에서는 SIV에 감염된 마카크가 ART와 프로바이오틱 박테리아(VSL#3 및 L. rhamnosus CG) 대 ART 단독[Klatt 2013]. 따라서 프로바이오틱스는 장 점막 및 면역 기능을 개선하고 후속 세균 전위 및 AIDS로 이어지는 면역 활성화를 줄임으로써 HIV 감염 환자에게 중요한 이점을 제공할 수 있습니다.

제한된 수의 연구에서 특히 아프리카에서 HIV 감염 개인의 설사를 줄이거나 CD4+ T 세포 수를 개선하기 위해 프로바이오틱스를 조사했습니다. 사하라 이남 아프리카의 개인은 선진국보다 설사를 할 가능성이 더 높으며 장내 기생충과 살모넬라 및 콜레라와 같은 병원성 박테리아의 부담이 더 큰 것처럼 장내 미생물 군집도 다릅니다[Yatsunenko 2012]. 일부 데이터는 HIV에 감염되지 않은 개인(백인에 비해 아프리카계, 남성에 비해 여성)이 장 투과성이 더 크거나 더 뚜렷한 전신 염증 반응을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 설사가 있는 24명의 HIV 감염 나이지리아 여성(CD4+ T 세포 수 >200, ART가 아님)에 대한 연구에서 프로바이오틱(Lactobacillus rhamnosus CG 및 L. reuteri)이 포함되거나 포함되지 않은 요거트를 15일 동안 무작위로 받았습니다. 프로바이오틱 그룹은 무보충 요거트와 비교하여 한 달 만에 설사가 해결되었고 CD4+ T 세포 수가 안정적이거나 개선되었습니다[Anukam 2008]. HIV에 감염된 아프리카 어린이를 대상으로 한 무작위 생균제(Bifidobacterium bifidum 및 Streptococcus thermophilus) 연구에서 유사한 CD4 개선이 관찰되었습니다[Trois 2008]. 탄자니아의 저소득 지역 사회에서 지역 HIV 감염 여성이 만든 프로바이오틱 요구르트의 도입을 조사한 관찰 연구는 상당히 증가된 CD4+ T 세포 수와 관련이 있었습니다[Irvine 2010]. Probiotics는 HIV 감염 개인에 대한 이러한 연구 및 기타 [Irvine 2011, Kerac 2009, Hummelen 2011, Wolf 1998] 연구에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 입증되었습니다.

프로바이오틱 박테리아 선택 및 안전성에 대한 이론적 근거 - All Lactobacillus sp. 및 기타 프로바이오틱 박테리아는 장 점막 완전성과 면역 기능을 회복하는 데 동등하게 잘 작동하지 않을 수 있으며 안전한 방식으로 그렇게 합니다. VSL#3® DS(Double-Strength, Sigma-Tau Pharmaceuticals)는 특징이 잘 알려진 수용성, 살아있는(9 × 1011 박테리아/포, 1일 1회), L. rhamnosus가 없지만 이전에 논의된 것을 포함하는 8종의 프로바이오틱 박테리아의 동결건조 제제입니다. L. plantarum 및 S. thermophilus(Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei 및 Lactobacillus bulgaricus와 함께)는 광범위하게 연구되었으며 1999년 이후 PubMed에서 140회 이상 인용되었습니다. VSL#3은 시험관 내 및 생체 내(랫트 모델)에서 밀착연접 단백질을 증가시키고, 장 투과성을 감소시키고, 염증을 감소시키고, 선천성 면역을 강화하고, 살모넬라균 침입을 감소시키는 것으로 나타났습니다[Dai 2012, Mencarelli 2012, Appleyard 2011, Madsen 2001, Pagnini 2010, 갓 2011]. VSL#3에 함유된 L. 파라카제이는 쥐 대장염 모델에서 분비 및 세포 관련 케모카인을 선택적으로 분해하고 염증을 감소시키는 프로테아제인 "락토세핀"을 암호화합니다[von Schillde 2102]. 이전에 언급한 바와 같이, SIV에 감염된 마카크는 VSL#3 및 L. rhamnosus 대 ART 단독 투여 시 장 항원 제시 세포 및 점막 CD4+ T 세포의 수가 개선되었습니다[Klatt 2013].

임상적으로 VSL#3은 약 30%의 환자에서 만성 궤양성 대장염에 대한 회장주머니-항문 문합 후 발생할 수 있는 "낭염"에 대해 광범위하게 연구되었습니다. 몇몇 무작위 임상 시험과 Cochrane 데이터베이스 검토는 급성 및 만성 파우치 염증 감소에 있어 VSL#3의 안전성과 효능을 뒷받침합니다[Holubar 2010]. VSL#3® DS는 미국소화기학회와 독일소화기학회에서 낭염 관리를 위한 효과적인 도구로 인정한 유일한 프로바이오틱스입니다. 유사하게, VSL#3은 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구[Tursi 2010]에서 재발성 경증-중등도 궤양성 대장염에 효과적인 보조제였습니다. 과민성 대장 증후군이 있는 59명의 어린이를 대상으로 한 무작위 시험에서 VSL#3은 위약보다 복통/불쾌감 및 팽만감 감소에 탁월했습니다[Guandalini 2010]. 위험에 처한 229명의 입원 환자에 대한 이중 맹검, 무작위 임상 시험에서 VSL#3이 항생제 관련 설사를 예방할 수 있음이 입증되었습니다[Selinger 2013]. VSL#3은 건강하고 임신한 이탈리아 여성, 간경변증 환자, 안전성 문제가 없는 중환자를 대상으로 연구되었습니다[Vitali 2012, Agrwal 2012, Gupta N 2013, Frohmader 2010].

이전에 언급한 바와 같이, 의학 문헌은 일반적으로 중증 면역 저하 환자 또는 프로바이오틱스를 복용하지 않는 사람의 병원성 중심선 관련 감염에서 락토바실러스 또는 비피도바실러스 균혈증(VSL#3과 관련되지 않음)의 드문 사례만을 식별합니다. 미국의 대규모 학술 의료 센터에서 8년간 후향적으로 연구한 결과 입원한 프로바이오틱스 수혜자 중 최대 0.2%의 프로바이오틱스 균혈증 발병률을 발견했습니다[Simkins 2013]. 미국 보건복지부(DHHS)가 2011년에 완료한 387건의 사례 시리즈와 24,000명 이상의 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험에 대한 광범위한 검토에서 락토바실러스, 비피도박테리움, 사카로마이세스, 연쇄상구균, 엔테로코커스 또는 Bacillus는 병원 입원으로 이어졌습니다 [Hempel 2011]. 프로바이오틱스 사용으로 인한 병원 입원 또는 균혈증에 대한 증거는 사례 보고에서만 나왔고 드물었습니다. DHHS 연구는 프로바이오틱스 사용과 관련된 부작용 증가에 대한 증거를 발견하지 못했지만 "희귀한 부작용은 평가하기 어렵고 상당한 수의 출판물에도 불구하고 현재 문헌은 프로바이오틱스 개입의 안전성에 대한 질문에 답할 수 있는 충분한 준비가 되어 있지 않습니다"라고 덧붙였습니다. 자신감을 가지고". 독립적인 식품 안전 전문가 패널은 VSL#3®이 "의료 식품 용도로 일반적으로 안전하다고 인정(GRAS)"되었다고 결론지었습니다. GRAS는 특정 식품 첨가물이 자격을 갖춘 전문가가 의도한 사용 조건에서 안전한 것으로 인정하는 미국 식품의약국(FDA) 지정입니다. 이러한 인정을 받기 위해서는 제품이 과학적 근거를 검토하여 사용 안전성에 대한 전문가 의견의 합의를 이루어야 합니다.

단일 암 디자인의 이론적 근거 - 테스트 중인 가설은 경구 프로바이오틱 박테리아 보충이 HIV 감염 대상에서 내독소혈증과 내독소 관련 대식세포 및 T 세포 활성화를 감소시킬 것이라는 것입니다. 우리는 내독소 및 대식세포/T 세포 활성화 수준이 ART를 받지 않는 대상에서 안정적으로 유지(또는 천천히 증가)할 것으로 예상하기 때문에 [Deeks 2004], 단일 팔 연구를 통해 개입이 효과가 있는지 여부를 결정할 수 있습니다. 이 연구에서는 CD4+ T 세포 수가 >350 cells/mm3인 개인이 등록됩니다. CD4+ T 세포 수가 >350 cells/mm3인 사람 중에서 AIDS 및 비 AIDS 사건의 비율은 100인년당 0.7건이었습니다[Baker 2008]. 최근 WHO 지침은 HIV 감염 개인의 CD4+ T 세포 수가 다음과 같을 때 ART 시작을 권장하도록 변경되었습니다.

연구 설계 - 이것은 만성적으로 HIV에 감염된 Malian에서 미생물 전위, 단핵구 및 T 세포 활성화, 혈액 내 염증의 바이오마커에 대한 복합 경구 프로바이오틱 보충제(VSL#3)의 12주 효과를 평가하기 위한 단일 부문 연구입니다. CD4+ T 세포 수가 ≥ 350 세포/mm3이고 ART를 받지 않는 여성 피험자. 변경 사항의 지속 가능성을 결정하기 위해 24주차에 피험자를 재평가합니다. 이 연구는 50명의 피험자를 등록할 것입니다. 혈장/혈청 및 대변 샘플링은 기준선, 4주, 12주 및 24주에 수행됩니다. 모든 피험자는 연구 시작 전 45일 이내에 장내 기생충에 대해 검사를 받게 됩니다. 자세한 인구 통계, 체중 및 BMI, 대변 빈도, 증상, ART 이력, CD4 및 HIV RNA가 기록됩니다. 스트레스 평가 설문지는 기준선과 12주차에 완료됩니다.