HIVに感染したマリ人女性の慢性的な免疫活性化を減らすための経口プロバイオティクス細菌補給のパイロット研究

過剰な免疫システムの刺激、活性化、および関連する炎症は、HIV 疾患の病因において中心的な役割を果たします。 T 細胞と単球の活性化レベルは、HIV 疾患から AIDS への進行率、CD4+ T 細胞損失の勾配、および死亡率を予測します [Liu 1997, Liu 1998, Deeks 2004, Hunt 2008, Sandler 2011]。 HIV 疾患が持続的な免疫活性化と炎症を引き起こすメカニズムは多因子的であり、複製の直接的な病原性効果、他の慢性ウイルス感染、および間接的な経路が含まれます。 現在、HIV に関連する腸の変化による体循環への細菌の移行は、この病状の重要な部分であると一般に認められています。 HIV とサル免疫不全ウイルス (SIV) の感染はいずれも、腸壁を通過する細菌の移動を減少させることに関連する重要な免疫細胞である腸粘膜 Th17+CD4+ T 細胞の急速かつ深刻な枯渇をもたらす [Brenchley 2004, Raffetellu 2008]。 さらに、HIV と SIV の両方が腸上皮細胞に直接的な損傷を引き起こし [Li 2008, Nazli 2010]、消化管粘膜の遺伝子発現研究により、炎症およびアポトーシス経路に関与する遺伝子の HIV 関連アップレギュレーションとタイトジャンクションのダウンレギュレーションが明らかになった [サンカラン 2008]。 これらの HIV に関連する腸の変化は、最終的に、ヒトと共生腸内細菌叢との間の正常な相乗的共存を破壊し、その結果、エンドトキシン (リポ多糖としても知られる) や細菌の 16s リボソーム DNA などの腸内細菌産物の全身への移行が増加します。循環。 ここで、これらの細菌産物は、HIV 疾患の進行を促進する持続的な T 細胞と単球の活性化と炎症のための強力な刺激として機能します [Hunt 2008, Brenchley 2006, Jiang 2009]。 HIV を抗レトロウイルス療法 (ART) で治療しても、この腸の病変と関連する炎症過程は部分的にしか改善されません。

この問題に対処するための 1 つの可能なアプローチは、腸内の「生態学的ニッチ」に、乳酸菌やビフィズス菌種などの有益な細菌または「プロバイオティクス」を補充することです。 プロバイオティクス細菌とそのバイオフィルムは、自然免疫を刺激し、有益な代謝変化をもたらすことが示されています。これにより、腸上皮バリアと Th17 T 細胞機能が改善され、腸の炎症とエンドトキシンの漏出が減少します [Bassaganya-Rievra 2012, Pagnini 2009, Giamarellos-Bourboulis 2009] . これは、潰瘍性大腸炎、腸嚢炎、小児の急性下痢など、いくつかの臨床現場で有益であることが証明されています[Tursi 2010、Miele 2009、Minmura 2004、Salari 2012]。 HIV 感染者において、血中 CD4+ T 細胞数の期待される改善を達成できない ART で治療された患者は、Lactobacillus 種の測定可能な血漿 16s リボソーム DNA シグネチャを欠いているか、Lactobacillus の便中濃度が低いようです [Merlini 2011, Perez-Santiago 2013]。 ブタオザルを用いた霊長類の SIV モデルは、Lactobacillus plantarum の補給が腸の Th17 CD4 動員、インターロイキン (IL)-17 発現、上皮タイトジャンクションタンパク質産生を増強し、炎症性ケモカインと IL-1B を減少させることを実証しました [Sankaran 2013]。 別の最近の研究では、SIV に感染したマカクは、ART とプロバイオティクス細菌 (VSL#3および L. rhamnosus CG) vs ART 単独 [Klatt 2013]。 したがって、プロバイオティクスは、腸の粘膜と免疫機能を改善し、その後の細菌の移行とエイズにつながる免疫活性化を減らすことにより、HIV 感染患者に重要な利益をもたらす可能性があります。

限られた数の研究では、特にアフリカで、HIV 感染者の下痢を軽減したり、CD4+ T 細胞数を改善したりするためのプロバイオティクスが検討されています。 サハラ以南のアフリカの人々は、先進国よりも下痢を起こす可能性が高く、腸内細菌叢は異なります[Yatsunenko 2012]。腸内寄生虫症や、サルモネラ菌やコレラ菌などの病原菌の負担が大きい. 一部のデータは、HIV に感染していない個人 (白人と比べてアフリカ系、男性と比較して女性) は、腸の透過性が高いか、より顕著な全身性炎症反応を示す可能性があることを示唆しています。 HIV に感染した 24 人のナイジェリア人女性 (CD4+ T 細胞数が 200 を超え、ART を受けていない) の下痢を伴う研究では、プロバイオティクス (Lactobacillus rhamnosus CG および L. reuteri) を含むまたは含まないヨーグルトを 15 日間摂取するように無作為に割り付けられました。 プロバイオティクスを摂取したグループは、無添加のヨーグルトと比較して、1か月で下痢が解消し、CD4+ T細胞数が安定または改善しました[Anukam 2008]。 同様の CD4 の改善は、HIV に感染したアフリカの子供たちを対象としたプロバイオティクス (ビフィドバクテリウム ビフィダムとストレプトコッカス サーモフィルス) の無作為化研究で観察されました [Trois 2008]。 タンザニアの低所得コミュニティでHIVに感染した地元の女性が作ったプロバイオティクスヨーグルトの導入を調査した観察研究では、CD4+ T細胞数の有意な増加と関連していた[Irvine 2010]. プロバイオティクスは、HIV 感染者を対象としたこれらの研究やその他の [Irvine 2011、Kerac 2009、Hummelen 2011、Wolf 1998] 研究で、安全で忍容性が高いことが証明されています。

プロバイオティクス細菌の選択と安全性の理論的根拠 - すべてのラクトバチルス種。および他のプロバイオティック細菌は、腸粘膜の完全性と免疫機能を安全な方法で回復するのに同等に機能しない可能性があります. VSL#3® DS (Double-Strength, Sigma-Tau Pharmaceuticals) は、十分に特徴付けられた水溶性の生きた (9 × 1011 バクテリア/サシェ、1 日 1 回)、8 つのプロバイオティック バクテリアの凍結乾燥製剤で、L. rhamnosus を欠いていますが、前述のL. plantarum および S. thermophilus (Bifidobacterium breve、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium Infantis、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus paracasei、および Lactobacillus bulgaricus とともに) は、1999 年以来 140 以上の PubMed で引用され、広く研究されています。 VSL#3 は、in vitro および in vivo (ラットモデル) で、タイトジャンクションタンパク質を増加させ、腸の透過性を低下させ、炎症を軽減し、自然免疫を高め、サルモネラ菌の侵入を減らすことが示されています [Dai 2012, Mencarelli 2012, Appleyard 2011, Madsen 2001, Pagnini 2010、Gad 2011]。 VSL#3 に含まれる L. パラカゼイは、分泌型および細胞結合型ケモカインを選択的に分解し、マウス大腸炎モデルの炎症を軽減するプロテアーゼである「ラクトセピン」をコードします [von Schillde 2102]。 前述のように、SIV 感染マカクは、VSL#3 と L. rhamnosus を投与された場合、ART 単独と比較して、腸抗原提示細胞と粘膜 CD4+ T 細胞の数が改善された [Klatt 2013]。

臨床的には、VSL#3 は、約 30% の患者で慢性潰瘍性大腸炎の回腸嚢肛門吻合後に発生する可能性がある「嚢炎」について広く研究されています。 いくつかの無作為化臨床試験とコクラン データベース レビューは、急性および慢性嚢炎の軽減における VSL#3 の安全性と有効性を支持しています [Holubar 2010]。 VSL#3® DS は、米国消化器病学会およびドイツ消化器病学会によって、嚢炎の管理に有効なツールとして認められている唯一のプロバイオティクスです。 同様に、VSL#3 は、二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎の再発に有効な補助剤でした [Tursi 2010]。 過敏性腸症候群の子供59人を対象としたランダム化試験では、VSL#3は腹痛/不快感および膨満感の軽減においてプラセボよりも優れていました[Guandalini 2010]. リスクのある入院患者229人を対象とした二重盲検無作為化臨床試験では、VSL#3が抗生物質関連の下痢を予防できることが示されました[Selinger 2013]。 VSL#3 は、健康な妊娠中のイタリア人女性、肝硬変患者、重篤な患者を対象に研究されており、安全性の問題はありません [Vitali 2012、Agrwal 2012、Gupta N 2013、Frohmader 2010]。

前述のように、医学文献では、乳酸菌またはビフィズス菌の菌血症 (VSL#3 とは関係ありません) のまれな症例のみが特定されており、一般に、重度の免疫不全患者またはプロバイオティクスを服用していない人の院内中心線関連感染症で確認されています。 米国の大規模な学術医療センターでの8年間のレトロスペクティブ研究では、入院中のプロバイオティクス受容者の間で最大0.2%のプロバイオティクス菌血症の発生率が見出された[Simkins 2013]. 米国保健社会福祉省 (DHHS) による 2011 年に完了した 387 件のケース シリーズおよび 24,000 人以上の患者を対象としたランダム化比較試験の広範なレビューでは、ラクトバチルス、ビフィズス菌、サッカロミセス、連鎖球菌、腸球菌、またはBacillus は入院につながった [Hempel 2011]。 プロバイオティクスの使用による入院または菌血症の証拠は、症例報告からのみ得られたものであり、まれでした. DHHSの研究では、プロバイオティクスの使用に関連する副作用の増加の証拠は見つかりませんでしたが、「まれな有害事象を評価することは困難であり、かなりの数の出版物があるにもかかわらず、現在の文献はプロバイオティクス介入の安全性に関する質問に十分に答えることができません.自信を持って」。 食品安全専門家の独立した委員会は、VSL#3® は「医療用食品の使用に対して一般的に安全と認められている (GRAS)」と結論付けました。 GRAS は、米国食品医薬品局 (FDA) の指定であり、特定の食品添加物が資格のある専門家による意図された使用条件下で安全であることを認めています。 そのような認定を受けるためには、科学的証拠のレビューに基づいて、製品がその使用の安全性に関する専門家の意見のコンセンサスを確立する必要があります。

シングル アーム デザインの理論的根拠 - テストされている仮説は、経口プロバイオティック バクテリアの補給が、HIV 感染者のエンドトキシン血症およびエンドトキシン関連マクロファージと T 細胞の活性化を減少させるというものです。 ARTを受けていない被験者では、エンドトキシンとマクロファージ/T細胞の活性化レベルが安定したままである（またはおそらくゆっくりと増加する）と予想されるため[Deeks 2004]、単一群の研究により、介入に効果があるかどうかを判断できます. この研究では、CD4 + T細胞数が350細胞/ mm3を超える個人が登録されます。 CD4+ T 細胞数が 350 個/mm3 を超える人の場合、AIDS および AIDS 以外のイベントの発生率は 100 人年あたり 0.7 イベント [Baker 2008] であるため、研究者は、研究中にこれらの合併症が発生する可能性は低いと予想しています。 最近、WHO のガイドラインが変更され、HIV 感染者の CD4+ T 細胞数が

研究デザイン - これは、12 週間の組み合わせ経口プロバイオティクス補給 (VSL#3) の効果を評価するための単群研究であり、慢性 HIV 感染マリ人における微生物転座、単球および T 細胞の活性化、および血液中の炎症のバイオマーカーに及ぼす影響を評価します。 -ARTを受けていないCD4 + T細胞数が350細胞/ mm3以上の女性被験者。 被験者は24週目に再評価され、変化の持続可能性を判断します。 この研究では、50 人の被験者が登録されます。 血漿/血清および糞便のサンプリングは、ベースライン、4、12、および 24 週間で行われます。 すべての被験者は、研究に参加する前の45日以内に腸内寄生虫について検査されます。 詳細な人口統計、体重および BMI、排便頻度、症状、ART 履歴、CD4 および HIV RNA が記録されます。 ストレス評価アンケートは、ベースラインと12週目に完了します