신 보조 및 보조 검문소 봉쇄

포함 기준:

• 동의서 양식에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수를 포함하는 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 IIIB/C기 또는 IV기 희소전이성 흑색종을 가지고 있어야 합니다. 희소전이성 흑색종은 중추 신경계 및 뼈 침범을 제외하고 절제 가능한 질환이 3개 이하인 영역으로 정의됩니다. 피부, 점막, 말단, 안구 또는 알려지지 않은 원발성 흑색종이 있는 환자는 등록 자격이 있습니다. 원격 림프절이 있는 IV기 질환 환자(M1a기)의 경우, 최대 3개의 분리된 림프절 부위가 소수 전이성 질환의 정의에 적합합니다. 절제 가능한 종양은 유의한 혈관, 신경 또는 뼈 침범이 없는 것으로 정의됩니다. 종양이 없는 절제면이 있는 완전한 외과적 절제가 안전하게 달성될 수 있는 경우에만 절제 가능한 것으로 정의됩니다.
• 환자는 프로토콜의 신보강 단계 동안 일련의 생검(적어도 2 시점)을 받을 수 있는 적어도 하나의 흑색종 침전물을 가질 것입니다. 환자는 연구 절차 표에 명시된 시점에 종양 샘플을 기꺼이 제공해야 합니다.
• 모든 환자는 기본 종양 생검을 받아야 합니다. A군과 B군에서 PD-L1 검사를 위한 종양 생검(PD-L1 양성은 면역조직화학에 의해 막에서 염색된 세포의 1% 이상에 의해 결정됨)이 계층화에 필요합니다. Arm C 등록에는 PD-L1 상태가 필요하지 않습니다. PD-L1 검사를 위한 28-8 클론은 PD-L1 상태 평가에 필요합니다. IV기 질환 환자의 경우, 종양 생검 부위는 비림프절 질환 부위인 것이 바람직합니다. PD-L1 검사의 경우, 생검은 충분한 종양 함량(> 100 종양 세포/4미크론 조직 절편)을 포함해야 합니다. 샘플에 종양 함량이 불충분한 경우 치료 전에 종양 함량이 충분한 샘플을 얻기 위해 재생검이 필요합니다.
• 환자는 치료 내과 및 외과 종양학 팀이 결정한 대로 수술을 받을 수 있을 만큼 의학적으로 적합해야 합니다.
• 이전에 흑색종에 대한 보조 설정에서 치료를 받은 환자는 28일 휴약 기간 후에 치료를 받을 수 있습니다.
• 환자는 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 나이 >/= 18세
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 X 10^9/L(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 헤모글로빈 >= 8.5g/dL(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 혈소판 >= 100 X 10^9/L(간세포 암종[HCC]의 경우 >= 60)(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 정상화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 X 정상 상한치(ULN)(첫 번째 연구 치료의 28일 이내)
• 백혈구(WBC) >= 2.0 X 10^9/L(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 X ULN(정상적인 직접 빌리루빈을 가져야 하는 길버트 증후군 대상 제외)[HCC의 경우 3mg/dL](첫 번째 연구 치료의 28일 이내)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) =< 3.0 x 정상 상한치(ULN)(=< 5 x HCC에 대한 ULN)(첫 번째 연구 치료의 28일 이내)
• 알부민 >= 2.5g/dL(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 >= 40mL/분 또는 24시간 소변 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분(첫 번째 연구 치료의 28일 이내)
• 리파제 < 1.5 X ULN(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 아밀라아제 < 1.5 X ULN(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 정상 갑상선 기능(또는 호르몬 보충 시 안정) 0.27 - 10 X 10^9/L(첫 연구 치료 후 28일 이내)
• 첫 번째 연구 약물 투여로부터 6개월 이내에 경흉부 심초음파(TTE)(선호됨) 또는 다문 획득(MUGA)에 의한 좌심실 박출률(LVEF) >= 50%
• 여성은 다음과 같은 경우에 참가할 수 있습니다. 또는 12개월의 자발성 무월경으로 정의되는 폐경 후(의심스러운 경우 동시 난포 자극 호르몬[FSH] > 40 MlU/mL 및 에스트라디올 < 40 pg/mL[< 140 pmol/L]이 있는 혈액 샘플은 확진임); 호르몬 대체 요법(HRT)을 받고 있고 폐경 상태가 의심스러운 여성은 연구 기간 동안 HRT를 계속하고자 하는 경우 피임 방법 중 하나를 사용해야 합니다. 그렇지 않으면 연구 등록 전에 폐경 후 상태를 확인할 수 있도록 HRT를 중단해야 합니다. 대부분의 HRT 형태의 경우 치료 중단과 채혈 사이에 최소 2-4주가 소요됩니다. 이 간격은 HRT의 유형과 복용량에 따라 다릅니다. 폐경 후 상태가 확인되면 피임 방법을 사용하지 않고 연구 기간 동안 HRT 사용을 재개할 수 있습니다.
• 가임 여성(WOCBP)이 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 최기형성 연구 약물의 경우 및/또는 최기형성을 평가하기 위한 정보가 불충분한 경우 매우 효과적인 피임법(연간 실패율 < 1%)이 필요합니다. 개별 피임 방법 및 기간은 시험자와 상의하여 결정해야 합니다. WOCBP는 연구 약물의 반감기가 > 24시간인 경우 피임 지침을 따라야 합니다. 피임은 30일 + 연구 약물이 5회 반감기를 겪는 데 필요한 시간 동안 지속되어야 합니다. WOCBP는 연구 약물의 마지막 투여 후 24주(30일 + 연구 약물이 5반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. WOCBP는 연구 제품 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[HCG]의 동등한 단위)를 가져야 합니다.
• 여성은 모유수유를 해서는 안됩니다
• WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용해야 합니다. 시험자는 피임 방법과 피임을 준수해야 하는 기간을 검토해야 합니다. WOCBP로 성적으로 왕성한 남성은 연구 약물의 반감기가 > 24시간인 경우 피임 지침을 따라야 하며 피임은 90일 + 연구 약물이 5개의 반감기를 거치는 데 필요한 시간 동안 지속되어야 합니다. 따라서 WOCBP로 성생활을 하는 남성은 연구 약물의 마지막 투여 후 33주(90일 + 니볼루맙 및/또는 렐라틀리맙이 5반감기를 겪는 데 필요한 시간) 동안 피임을 계속해야 합니다. 또한 남성 참가자는 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다. 가임 가능성이 없는 여성과 성적으로 활발한 남성(즉, 폐경 후이거나 외과적으로 불임이고 무정자 남성)은 피임이 필요하지 않습니다.
• C군: 기준선에서 LVEF 50%의 경흉부 심초음파(TTE)에 의한 심장 평가

제외 기준:

• 현재 암 요법(화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법) 또는 시험용 항암제를 받고 있는 자
• 지난 3주 이내에 큰 수술을 받은 경우
• 뇌 전이, 연수막 질환 또는 뼈 전이
• 임신 또는 수유 중인 여성
• 프로토콜에서 요구하는 절차를 따를 의지가 없거나 무능력함
• 치료 수준에서 항응고제(와파린, 헤파린, 직접 트롬빈 억제제)의 현재 사용
• 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나, 프로토콜 요법을 받을 수 있는 피험자의 능력을 손상시키거나, 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애
• 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 상피내암종과 같이 명백하게 완치된 흑색종 및 국부적으로 치료 가능한 암에 대한 환자의 이전 진단을 제외하고 이전 3년 이내에 활성화된 이전 악성 종양 국소 제어 조치(수술, 방사선)
• 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자; 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
• 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물로 전신 치료를 필요로 하는 상태를 가진 피험자; 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
• 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-LAG-3 또는 항-CTLA-4 항체로 사전 치료
• 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 또는 C형 간염 바이러스에 대한 양성 검사 결과
• 인간 면역결핍 바이러스 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력
• 단클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력
• 비자발적으로 감금된 수감자 또는 피험자
• 정신 질환 또는 신체 질환(감염병) 치료를 위해 강제 구금된 피험자
• 조사자의 의견에 따라 연구 약물의 투여가 피험자에게 위험하게 만들 수 있거나 피험자가 연구를 준수하거나 견딜 수 있는 능력에 불리한 영향을 미칠 수 있는 알려지거나 근본적인 의학적 상태
• 정보에 입각한 동의 이전 1년 동안 뇌염, 수막염 또는 조절되지 않는 발작의 확인된 병력
• 연구 약물 치료 시작 7일 전에 전신 항균, 항바이러스 또는 항진균 치료가 필요한 활동성 감염의 증거
• 기타 급성 또는 만성 의학적 질병
• 정맥 천자 및/또는 정맥 접근을 견딜 수 없는 피험자
• 조사관이 결정한 기타 건전한 의학적, 정신과적 및/또는 사회적 이유

• 다음 절차 또는 약물:

  • 연구 치료 시간 전 2주 이내:

    • 면역 억제 용량의 전신 또는 국소 코르티코스테로이드(> 10 mg/일의 프레드니손 또는 등가물); 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
    • 완화 방사선 또는 감마

  • 연구 약물 투여 전 4주 이내:

    • 연구용 세포독성 약물; 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 내에 비세포독성 약물에 대한 노출이 금지됩니다. 5 반감기가 4주보다 짧은 경우, 후원자/의료 모니터와의 동의가 필수입니다.
• 이전 면역 요법(예: 항-CTLA-4 또는 항-PD-1/PD-L1 치료 또는 T 세포 동시 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물과 관련된 생명을 위협하는 독성의 병력이 있는 피험자 ) 표준대책(예: 내분비병증 후 호르몬 대체요법)으로 재발 가능성이 없는 경우를 제외하고
• 트로포닌 T(TnT) 또는 I(TnI) > 2 x 제도적 정상 상한치(ULN); > 1에서 2 x ULN 사이의 TnT 또는 TnI 수준을 가진 피험자는 24시간 이내에 반복 수준이 </= 1 x ULN인 경우 허용됩니다. TnT 또는 TnI 수준이 24시간 이내에 > 1 내지 2 x ULN인 경우, 대상자는 심장 평가를 받을 수 있고 조사자 또는 피지명인과의 논의 후 치료를 고려할 수 있습니다. 24시간 이내에 반복 수준을 사용할 수 없는 경우 반복 테스트를 가능한 한 빨리 수행해야 합니다. 24시간을 초과하는 TnT 또는 TnI 반복 수준이 < 2 x ULN인 경우, 대상자는 심장 평가를 받을 수 있고 조사자 또는 피지명인과의 논의 후 치료를 고려할 수 있습니다.

• C군: 다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않거나 유의미한 심혈관 질환:

  • 동의 전 6개월 이내의 심근경색(MI) 또는 뇌졸중/일과성 허혈 발작(TIA)
  • 동의 전 3개월 이내 통제되지 않은 협심증
  • 임상적으로 의미 있는 부정맥(예: 심실 빈맥, 심실 세동 또는 torsades de pointes)의 모든 병력
  • 수정된 QT 간격(QTc) 연장 > 480msec
  • 임상적으로 유의한 다른 심혈관 질환의 병력(예: 심근병증, New York Heart Association [NYHA] 기능적 분류 III-IV의 울혈성 심부전, 심낭염, 유의한 심낭 삼출, 유의한 관상 스텐트 폐색, 심부 정맥 혈전증 등)
  • 일일 보충 산소에 대한 심혈관 질환 관련 요구 사항
  • 2개 이상의 MI 또는 2개 이상의 관상동맥 혈관재생술의 병력
  • 병인에 관계없이 심근염 병력이 있는 피험자