Neoadjuvantti ja adjuvantti Checkpoint Blockade

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IIIB/C tai vaiheen IV oligometastaattinen melanooma; oligometastaattinen melanooma määritellään kolmeksi tai vähemmaksi resekoitavissa olevan taudin alueeksi, lukuun ottamatta keskushermostoa ja luustoa; potilaat, joilla on iho-, limakalvo-, akral-, silmä- tai tuntemattomat primaariset melanoomat, ovat kelvollisia; potilailla, joilla on vaiheen IV sairaus, jolla on kaukaisia ​​imusolmukkeita (vaihe M1a), enintään kolme erillistä imusolmukekohtaa sopii oligometastaattisen taudin määritelmään; resekoitavissa olevat kasvaimet määritellään sellaisiksi, että niillä ei ole merkittävää verisuonten, hermoston tai luuston osallistumista; vain tapaukset, joissa täydellinen kirurginen resektio kasvaimettomilla marginaaleilla voidaan saavuttaa turvallisesti, määritellään resekoitaviksi
• Potilailla on vähintään yksi melanoomakertymä, jolle voidaan tehdä sarjabiopsia (vähintään 2 aikapistettä) protokollan neoadjuvanttivaiheen aikana; potilaiden on oltava valmiita toimittamaan kasvainnäytteet tutkimusmenettelytaulukoissa määritettyinä ajankohtina
• Kaikille potilaille on tehtävä perustason kasvainbiopsia; aseissa A ja B PD-L1-testausta varten tarvitaan kasvainbiopsia (PD-L1-positiivisuus määräytyy vähintään 1 %:n solujen värjäytymisestä kalvossa immunohistokemian avulla) kerrostumista varten; PD-L1-tilaa ei vaadita varteen C rekisteröitymiseen; 28-8-klooni PD-L1-testausta varten tarvitaan PD-L1-statuksen arvioimiseksi; potilailla, joilla on vaiheen IV sairaus, tuumoribiopsia on edullisesti muusta kuin imusolmukkeen sairaudesta; PD-L1-testausta varten biopsian tulee sisältää riittävästi kasvainsisältöä (> 100 kasvainsolua/4 mikronin kudosleikkaus); jos näyte sisältää riittämättömästi kasvainpitoisuutta, tarvitaan uusi biopsia riittävän kasvainpitoisuuden omaavan näytteen saamiseksi ennen hoitoa
• Potilaiden on oltava lääkinnällisesti riittävän hyväkuntoisia leikkaukseen, kuten hoitava lääketieteellinen ja kirurginen onkologiaryhmä on määrittänyt
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu melanooman adjuvanttihoidolla, ovat oikeutettuja hoitoon 28 päivän poistumisjakson jälkeen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, jonka määrittelee RECIST 1.1
• Ikä >/= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Hemoglobiini >= 8,5 g/dl (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l (>= 60 hepatosellulaarisessa karsinoomassa [HCC]) (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Valkosolut (WBC) >= 2,0 x 10^9/l (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla on oltava normaali suora bilirubiini) [3 mg/dl HCC:lle] (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3,0 x normaalin yläraja (ULN) (=< 5 x ULN HCC:lle) (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Albumiini >= 2,5 g/dl (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Lipaasi < 1,5 X ULN (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Amylaasi < 1,5 X ULN (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Normaali kilpirauhasen toiminta (tai vakaa hormonilisalla) 0,27 - 10 x 10^9/l (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % transthoracic kaikukardiografialla (TTE) (suositeltava) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta
• Naiset ovat oikeutettuja osallistumaan, jos: ei-hedelmöitysikä määritellään premenopausaalisille naisille, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen määritellään 12 kuukauden spontaani amenorrea (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] > 40 MlU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml [< 140 pmol/L], on varmistus); hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuosien tila on epävarma, on käytettävä jotakin ehkäisymenetelmää, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana; muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista; Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta; vaihdevuosien jälkeisen tilansa vahvistamisen jälkeen he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) suostuu käyttämään ehkäisymenetelmiä; teratogeenisen tutkimuslääkkeen osalta ja/tai kun teratogeenisuuden arvioimiseksi ei ole riittävästi tietoa, tarvitaan erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa); yksittäiset ehkäisymenetelmät ja kesto on määritettävä yhdessä tutkijan kanssa; WOCBP:n on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkimuslääkkeen puoliintumisaika on > 24 tuntia; ehkäisyä on jatkettava 30 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan läpikäymiseen; WOCBP:n tulee käyttää sopivaa menetelmää raskauden välttämiseksi 24 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan läpikäymiseen) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin sisällä ennen tutkimustuotteen aloittamista
• Naiset eivät saa imettää
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa; tutkijan on tarkasteltava ehkäisymenetelmät ja aika, jolloin ehkäisyä on noudatettava; miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkimuslääkkeen puoliintumisaika on > 24 tuntia, ehkäisyä tulee jatkaa 90 päivää plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan läpikäymiseen; sen vuoksi miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 33 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin ja/tai relatlimabin 5 puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; lisäksi miespuolisten osallistujien on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana; miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia naisten kanssa, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit ja atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä
• Käsivarsi C: Sydämen arviointi lähtötilanteessa transthoracic echokardiogrammilla (TTE) LVEF:llä 50 %

Poissulkemiskriteerit:

• Saat tällä hetkellä syöpähoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa) tai tutkittavaa syöpälääkettä
• Mikä tahansa suuri leikkaus viimeisen 3 viikon aikana
• Aivometastaasit, leptomeningeaalinen sairaus tai luumetastaasit
• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä
• Antikoagulanttien (varfariini, hepariini, suorat trombiinin estäjät) nykyinen käyttö terapeuttisilla tasoilla
• Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta potilaan aiempaa diagnoosia melanoomasta ja paikallisesti parannettavissa olevista syövistä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ paikallisilla valvontatoimenpiteillä (leikkaus, säteily)
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus; Ilmoittautumaan voivat henkilöt, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta; inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-LAG-3- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella
• Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B- tai C-virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
• Koehenkilöt, jotka on pidätettynä joko psykiatrisen tai fyysisen (infektiotaudin) hoidon vuoksi
• Tunnettu tai taustalla oleva sairaus, joka tutkijan mielestä voisi tehdä tutkimuslääkkeen antamisesta koehenkilölle vaarallista tai vaikuttaa haitallisesti tutkittavan kykyyn noudattaa tai sietää tutkimusta
• Vahvistettu enkefaliitti, aivokalvontulehdus tai hallitsemattomia kohtauksia edeltävän vuoden aikana
• Todisteet aktiivisesta infektiosta, joka vaatii systeemistä antibakteerista, antiviraalista tai antifungaalista hoitoa 7 päivää ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista
• Mikä tahansa muu akuutti tai krooninen sairaus
• Potilaat, joille ei voida tehdä laskimopunktiota ja/tai jotka eivät siedä laskimopääsyä
• Mikä tahansa muu terveellinen lääketieteellinen, psykiatrinen ja/tai sosiaalinen syy, jonka tutkija on määrittänyt

• Mikä tahansa seuraavista toimenpiteistä tai lääkkeistä:

  • 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa:

    • Systeemiset tai paikalliset kortikosteroidit immunosuppressiivisina annoksina (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa); inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
    • Palliatiivinen säteily tai gamma

  • 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista:

    • Mikä tahansa tutkittava sytotoksinen lääke; altistuminen millekään ei-sytotoksiselle lääkkeelle 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) on kielletty; jos 5 puoliintumisaikaa on lyhyempi kuin 4 viikkoa, sopimus sponsorin/lääkärin kanssa on pakollinen
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hengenvaarallista toksisuutta, joka liittyy aiempaan immuunihoitoon (esim. anti-CTLA-4- tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin ) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti toistu tavanomaisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus endokrinopatian jälkeen)
• Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > 2 x normaalin yläraja (ULN); henkilöt, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat </= 1 x ULN; jos TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN 24 tunnin sisällä, tutkittavalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa sen jälkeen, kun asiasta on keskusteltu tutkijan tai tutkijan kanssa; jos 24 tunnin sisällä toistuvia tasoja ei ole saatavilla, uusintatesti olisi suoritettava mahdollisimman pian; jos TnT- tai TnI-toistotasot yli 24 tuntia ovat < 2 x ULN, tutkittavalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa tutkijan tai tutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

• Käsivarsi C: Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta
  • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta
  • Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
  • Korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 480 ms
  • Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (esim. kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, syvä laskimotukos jne.)
  • Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve
  • Aiemmat kaksi tai useampi MI TAI kaksi tai useampia sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteitä
  • Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta