Neoadjuvantní a adjuvantní blokáda kontrolních bodů

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený oligometastatický melanom stadia IIIB/C nebo stadia IV; oligometastatický melanom je definován jako tři nebo méně oblastí resekovatelného onemocnění s výjimkou postižení centrálního nervového systému a kostí; pacienti s kožními, slizničními, akrálními, očními nebo neznámými primárními melanomy jsou způsobilí k zařazení; u pacientů s onemocněním stadia IV se vzdálenými lymfatickými uzlinami (stadium M1a) odpovídají definici oligometastatického onemocnění maximálně tři samostatná místa lymfatických uzlin; resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení; pouze případy, kdy lze bezpečně dosáhnout kompletní chirurgické resekce s okraji bez tumoru, jsou definovány jako resekovatelné
• Pacienti budou mít alespoň jedno ložisko melanomu, které může podstoupit sériovou biopsii (alespoň 2 časové body) během neoadjuvantní fáze protokolu; pacienti musí být ochotni poskytnout vzorky nádoru v časových bodech specifikovaných v tabulkách studijních postupů
• Všichni pacienti musí podstoupit základní biopsii nádoru; v ramenech A a B je pro stratifikaci nutná biopsie nádoru pro testování PD-L1 (pozitivita PD-L1 je stanovena imunohistochemicky větším nebo rovným 1 % buněk zbarvených v membráně); Stav PD-L1 není vyžadován pro zápis do ramene C; klon 28-8 pro testování PD-L1 je vyžadován pro hodnocení stavu PD-L1; u pacientů s onemocněním stadia IV bude místo biopsie nádoru přednostně z místa onemocnění mimo lymfatické uzliny; pro testování PD-L1 by biopsie měla obsahovat dostatečný obsah nádoru (> 100 nádorových buněk/4mikronový tkáňový řez); pokud vzorek obsahuje nedostatečný obsah nádoru, bude před léčbou vyžadována rebiopsie k získání vzorku s dostatečným obsahem nádoru
• Pacienti musí být dostatečně zdravotně způsobilí, aby mohli podstoupit operaci, jak stanoví ošetřující lékařský a chirurgický onkologický tým
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro melanom v adjuvantní léčbě, budou způsobilí k léčbě po 28denním vymývacím období
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1
• Věk >/= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 X 10^9/l (>= 60 u hepatocelulárního karcinomu [HCC]) (do 28 dnů od první studijní léčby)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (do 28 dnů od první studijní léčby)
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 2,0 x 10^9/l (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin) [3 mg/dl pro HCC] (do 28 dnů od první studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x horní hranice normálu (ULN) (=< 5 x ULN pro HCC) (do 28 dnů od první léčby ve studii)
• Albumin >= 2,5 g/dl (do 28 dnů od první studijní léčby)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Lipáza < 1,5 x ULN (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Amyláza < 1,5 x ULN (během 28 dnů od první studijní léčby)
• Normální funkce štítné žlázy (nebo stabilní při hormonální suplementaci) 0,27 - 10 X 10^9/l (do 28 dnů od první studijní léčby)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % transtorakální echokardiografií (TTE) (preferováno) nebo multigační akvizicí (MUGA) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii
• Ženy se mohou zúčastnit, pokud: potenciál pro neplodnost definovaný jako ženy před menopauzou s dokumentovanou podvazem vejcovodů nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 140 pmol/L]); ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat; jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie; u většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST; po potvrzení svého postmenopauzálního stavu mohou během studie znovu užívat HRT bez použití antikoncepční metody
• Žena ve fertilním věku (WOCBP) souhlasí s použitím metody(y) antikoncepce; u teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity, je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání < 1 % za rok); jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím; WOCBP se musí řídit pokyny pro antikoncepci, když je poločas studovaného léku > 24 hodin; antikoncepce by měla pokračovat po dobu 30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby studované léčivo prošlo 5 poločasy; WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 24 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby studované léčivo prošlo 5 poločasy rozpadu) po poslední dávce studovaného léčiva; WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením zkoušeného přípravku
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně; zkoušející přezkoumá metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována; muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro kontrolu porodnosti, když je poločas hodnoceného léku > 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů; proto muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 33 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab a/nebo relatlimab podstoupily 5 poločasů) po poslední dávce studovaného léku; kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu; muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami, které nejsou v plodném věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní a azoospermičtí muži), nepotřebují antikoncepci
• Pro rameno C: Srdeční vyšetření na začátku pomocí transtorakálního echokardiogramu (TTE) s LVEF 50 %

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou léčbu) nebo výzkumný protirakovinný lék
• Jakákoli větší operace během posledních 3 týdnů
• Mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění nebo kostní metastázy
• Těhotná nebo kojící samice
• Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu
• Současné užívání antikoagulancií (warfarin, heparin, přímé inhibitory trombinu) na terapeutické úrovni
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou pacientovy předchozí diagnózy melanomu a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu s místními kontrolními opatřeními (chirurgie, ozařování)
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním; mohou se zapsat jedinci s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 nebo anti-CTLA-4
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo C svědčící o akutní nebo chronické infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány pro léčbu psychiatrické nebo fyzické (infekční choroby) nemoci
• Známý nebo základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl učinit podávání studovaného léku pro subjekt nebezpečným nebo by mohl nepříznivě ovlivnit schopnost subjektu dodržovat nebo tolerovat studii
• Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
• Důkaz aktivní infekce, která vyžaduje systémovou antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu 7 dní před zahájením léčby studovaným lékem
• Jakékoli jiné akutní nebo chronické onemocnění
• Subjekty, které nejsou schopny podstoupit venepunkci a/nebo tolerují žilní vstup
• Jakýkoli jiný zdravý zdravotní, psychiatrický a/nebo sociální důvod, jak určí vyšetřovatel

• Jakýkoli z následujících postupů nebo léků:

  • Během 2 týdnů před zahájením studie:

    • Systémové nebo topické kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu); inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
    • Paliativní záření nebo gama

  • Během 4 týdnů před podáním studovaného léku:

    • Jakýkoli zkoumaný cytotoxický lék; expozice jakémukoli necytotoxickému léku během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) je zakázána; pokud je 5 poločasů kratších než 4 týdny, je nutná dohoda se sponzorem/lékařem
• Subjekty s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body ) kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po endokrinopatii)
• Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN); jedinci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 x ULN budou povoleni, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin </= 1 x ULN; pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 x ULN během 24 hodin, může se subjekt podrobit kardiologickému vyšetření a může být zvážena léčba po diskusi se zkoušejícím nebo pověřenou osobou; nejsou-li k dispozici opakované úrovně do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test; pokud jsou opakující se hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a po diskusi se zkoušejícím nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba

• Pro rameno C: Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
  • Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) > 480 msec
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, hluboká žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii