Bloqueio de Checkpoint Neoadjuvante e Adjuvante

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
• Os pacientes devem ter melanoma oligometastático de estágio IIIB/C ou estágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente; melanoma oligometastático é definido como três ou menos áreas de doença ressecável, excluindo o sistema nervoso central e envolvimento ósseo; pacientes com melanomas primários cutâneos, mucosos, acrais, oculares ou desconhecidos são elegíveis para inscrição; para pacientes com doença em estágio IV com linfonodos distantes (estágio M1a), um máximo de três locais de linfonodos separados se enquadra na definição de doença oligometastática; tumores ressecáveis ​​são definidos como sem envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo; apenas os casos em que uma ressecção cirúrgica completa com margens livres de tumor pode ser alcançada com segurança são definidos como ressecáveis
• Os pacientes terão pelo menos um depósito de melanoma que pode ser submetido a biópsia seriada (pelo menos 2 momentos) durante a fase neoadjuvante do protocolo; os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de tumor nos pontos de tempo especificados nas Tabelas de Procedimento do Estudo
• Todos os pacientes devem ser submetidos a uma biópsia tumoral basal; nos Braços A e B, a biópsia do tumor para teste de PD-L1 (a positividade de PD-L1 é determinada por maior ou igual a 1% de coloração de células na membrana por imuno-histoquímica) é necessária para estratificação; O status PD-L1 não é necessário para inscrição no Arm C; o clone 28-8 para teste de PD-L1 é necessário para avaliação do status de PD-L1; para pacientes com doença em estágio IV, o local da biópsia do tumor será preferencialmente de um local de doença não linfonodal; para teste de PD-L1, a biópsia deve conter conteúdo tumoral suficiente (> 100 células tumorais/seção de tecido de 4 mícrons); se uma amostra contiver conteúdo tumoral insuficiente, uma nova biópsia será necessária para obter uma amostra com conteúdo tumoral suficiente antes do tratamento
• Os pacientes devem estar clinicamente aptos o suficiente para serem submetidos à cirurgia, conforme determinado pela equipe de oncologia médica e cirúrgica.
• Os pacientes que foram tratados anteriormente no cenário adjuvante para melanoma serão elegíveis para tratamento após um período de wash-out de 28 dias
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida pelo RECIST 1.1
• Idade >/= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (dentro de 28 dias após o primeiro tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L (>= 60 para carcinoma hepatocelular [CHC]) (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal) [3 mg/dL para HCC] (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x limite superior do normal (LSN) (=< 5 x LSN para HCC) (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Albumina >= 2,5 g/dL (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina calculada >= 40 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Lipase < 1,5 X LSN (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Amilase < 1,5 X LSN (dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo)
• Função tireoidiana normal (ou estável com suplementação hormonal) 0,27 - 10 X 10^9/L (dentro de 28 dias após o primeiro tratamento do estudo)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiografia transtorácica (ETT) (preferencial) ou aquisição múltipla (MUGA) dentro de 6 meses a partir da primeira administração do medicamento do estudo
• As mulheres são elegíveis para participar se: potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante [FSH] simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] é confirmatória); as mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos se desejarem continuar sua TRH durante o estudo; caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo; para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH; após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) concorda em usar método(s) de contracepção; para um medicamento teratogênico em estudo e/ou quando não há informações suficientes para avaliar a teratogenicidade, é necessário um(s) método(s) de contracepção altamente eficaz(is) (taxa de falha < 1% ao ano); os métodos individuais de contracepção e duração devem ser determinados em consulta com o investigador; WOCBP deve seguir as instruções para controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento do estudo for > 24 horas; a contracepção deve ser continuada por um período de 30 dias mais o tempo necessário para que a droga do estudo sofra 5 meias-vidas; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 24 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o medicamento do estudo passar por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento do estudo; WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do produto experimental
• As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha < 1% ao ano; o investigador deve rever os métodos de contracepção e o período de tempo que a contracepção deve ser seguida; homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento do estudo for > 24 horas, a contracepção deve ser continuada por 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento do estudo passar por 5 meias-vidas; portanto, homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 33 semanas (90 dias mais o tempo necessário para nivolumab e/ou relatlimab passarem por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento do estudo; além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período; homens sexualmente ativos com mulheres que não têm potencial para engravidar (isto é, homens na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis e azoospérmicos) não precisam de contracepção
• Para o braço C: avaliação cardíaca inicial por ecocardiograma transtorácico (ETT) com FEVE 50%

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anti-câncer em investigação
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 3 semanas
• Metástases cerebrais, doença leptomeníngea ou metástases ósseas
• Fêmea grávida ou lactante
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo
• Uso atual de anticoagulantes (varfarina, heparina, inibidores diretos da trombina) em níveis terapêuticos
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para diagnóstico prévio do paciente de melanoma e cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama com medidas de controle local (cirurgia, radiação)
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4
• Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou C indicando infecção aguda ou crônica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (doença infecciosa)
• Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, pode tornar a administração do medicamento do estudo perigosa para o sujeito ou pode afetar adversamente a capacidade do sujeito de cumprir ou tolerar o estudo
• Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado
• Evidência de infecção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica 7 dias antes do início da terapia medicamentosa em estudo
• Qualquer outra doença médica aguda ou crônica
• Indivíduos incapazes de se submeter à punção venosa e/ou tolerar o acesso venoso
• Qualquer outro motivo médico, psiquiátrico e/ou social sólido conforme determinado pelo Investigador

• Qualquer um dos seguintes procedimentos ou medicamentos:

  • Dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo:

    • Corticoides sistêmicos ou tópicos em doses imunossupressoras (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); esteroides tópicos ou inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal de > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
    • Radiação paliativa ou gama

  • Dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo:

    • Qualquer droga citotóxica experimental; exposição a qualquer droga não citotóxica dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) é proibida; se 5 meias-vidas forem menores que 4 semanas, é obrigatório o acordo com o patrocinador/monitor médico
• Indivíduos com histórico de toxicidade com risco de vida relacionado à terapia imunológica anterior (por exemplo, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico ) exceto aqueles que provavelmente não ocorrerão novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após endocrinopatia)
• Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 x limite superior da normalidade institucional (LSN); indivíduos com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 x LSN serão permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem </= 1 x LSN; se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2 x LSN dentro de 24 horas, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após discussão com o investigador ou pessoa designada; quando níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível; se os níveis repetidos de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 x LSN, o sujeito pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o investigador ou pessoa designada

• Para o Braço C: Doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária
  • Indivíduos com história de miocardite, independentemente da etiologia