Blocco del checkpoint neoadiuvante e adiuvante

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso
• I pazienti devono avere un melanoma oligometastatico in stadio IIIB/C o stadio IV confermato istologicamente o citologicamente; il melanoma oligometastatico è definito come tre o meno aree di malattia resecabile escludendo il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e delle ossa; i pazienti con melanoma primitivo cutaneo, mucoso, acrale, oculare o sconosciuto sono eleggibili per l'arruolamento; per i pazienti con malattia in stadio IV con linfonodi distanti (stadio M1a), un massimo di tre siti linfonodali separati soddisfano la definizione di malattia oligometastatica; i tumori resecabili sono definiti come privi di coinvolgimento vascolare, neurale o osseo significativo; sono definiti resecabili solo i casi in cui è possibile ottenere con sicurezza una resezione chirurgica completa con margini liberi da tumore
• I pazienti avranno almeno un deposito di melanoma che può essere sottoposto a biopsia seriale (almeno 2 punti temporali) durante la fase neoadiuvante del protocollo; i pazienti devono essere disposti a fornire campioni di tumore nei tempi specificati nelle tabelle delle procedure dello studio
• Tutti i pazienti devono sottoporsi a una biopsia del tumore al basale; nei bracci A e B, per la stratificazione è richiesta la biopsia del tumore per il test PD-L1 (la positività PD-L1 è determinata da una colorazione maggiore o uguale all'1% delle cellule nella membrana mediante immunoistochimica); lo stato PD-L1 non è richiesto per l'iscrizione al braccio C; il clone 28-8 per il test PD-L1 è richiesto per la valutazione dello stato PD-L1; per i pazienti con malattia in stadio IV, il sito della biopsia tumorale sarà preferibilmente da un sito di malattia non linfonodale; per il test PD-L1, la biopsia deve contenere un contenuto tumorale sufficiente (> 100 cellule tumorali/sezione di tessuto da 4 micron); se un campione contiene un contenuto tumorale insufficiente, sarà necessaria una nuova biopsia per ottenere un campione con un contenuto tumorale sufficiente prima del trattamento
• I pazienti devono essere sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a intervento chirurgico, come determinato dal team oncologico medico e chirurgico curante
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati nel setting adiuvante per il melanoma saranno idonei al trattamento dopo un periodo di wash-out di 28 giorni
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita da RECIST 1.1
• Età >/= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Emoglobina >= 8,5 g/dL (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Piastrine >= 100 X 10^9/L (>= 60 per carcinoma epatocellulare [HCC]) (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Globuli bianchi (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 X ULN (eccetto i soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale) [3 mg/dL per HCC] (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN) (= < 5 x ULN per HCC) (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Albumina >= 2,5 g/dL (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Creatinina = < 1,5 x ULN O clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min O clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Lipasi < 1,5 X ULN (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Amilasi < 1,5 X ULN (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Funzione tiroidea normale (o stabile con integrazione ormonale) 0,27 - 10 X 10^9/L (entro 28 giorni dal primo trattamento in studio)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiografia transtoracica (TTE) (preferita) o acquisizione multigated (MUGA) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio
• Le donne sono idonee a partecipare se: potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] è confermativo); le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio; in caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio; per la maggior parte delle forme di TOS trascorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS; dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• Una donna in età fertile (WOCBP) accetta di utilizzare uno o più metodi contraccettivi; per un farmaco in studio teratogeno e/o quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare la teratogenicità, è richiesto uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento < 1% all'anno); i singoli metodi di contraccezione e la durata dovrebbero essere determinati in consultazione con lo sperimentatore; Il WOCBP deve seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco in studio è > 24 ore; la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 30 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco in studio subisca 5 emivite; Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 24 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco in studio subisca 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco in studio; WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno; lo sperimentatore deve rivedere i metodi di contraccezione e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita; gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco in studio è> 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco in studio subisca 5 emivite; pertanto, gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 33 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab e/o relatlimab subiscano 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco in studio; inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo; gli uomini che sono sessualmente attivi con donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili e gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione
• Per il braccio C: valutazione cardiaca al basale mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE) con LVEF 50%

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaci antitumorali sperimentali
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane
• Metastasi cerebrali, malattia leptomeningea o metastasi ossee
• Femmina incinta o in allattamento
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo
• Uso corrente di anticoagulanti (warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina) a livelli terapeutici
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione della precedente diagnosi del paziente di melanoma e tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella con misure di controllo locali (chirurgia, radiazioni)
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta; soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono ammessi all'arruolamento
• - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 o anti-CTLA-4
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (malattia infettiva).
• Una condizione medica nota o sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rendere la somministrazione del farmaco in studio pericolosa per il soggetto o potrebbe influire negativamente sulla capacità del soggetto di conformarsi o tollerare lo studio
• Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato
• Evidenza di infezione attiva che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica 7 giorni prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio
• Qualsiasi altra malattia medica acuta o cronica
• Soggetti che non sono in grado di sottoporsi a venopuntura e/o tollerano l'accesso venoso
• Qualsiasi altro valido motivo medico, psichiatrico e/o sociale determinato dall'Investigatore

• Una delle seguenti procedure o farmaci:

  • Entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive (> 10 mg/die di prednisone o equivalente); steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
    • Radiazioni palliative o gamma

  • Entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio:

    • Qualsiasi farmaco citotossico sperimentale; l'esposizione a qualsiasi farmaco non citotossico entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) è vietata; se 5 emivite sono inferiori a 4 settimane, è obbligatorio l'accordo con lo sponsor/monitor medico
• Soggetti con storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario ) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con contromisure standard (ad esempio, sostituzione ormonale dopo endocrinopatia)
• Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); i soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 x ULN saranno consentiti se i livelli ripetuti entro 24 ore sono </= 1 x ULN; se i livelli di TnT o TnI sono > 1-2 x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con lo sperimentatore o il designato; quando non sono disponibili livelli ripetuti entro 24 ore, è necessario eseguire un test ripetuto il prima possibile; se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con lo sperimentatore o il designato

• Per il braccio C: malattia cardiovascolare non controllata o significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda, ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
  • Storia di due o più IM O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia