Neoadjuvant og Adjuvant Checkpoint Blockade

Inklusionskriterier:

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IIIB/C eller stadium IV oligometastatisk melanom; oligometastatisk melanom er defineret som tre eller færre områder med resektabel sygdom, eksklusive involvering af centralnervesystemet og knogle; patienter med kutane, mucosale, akrale, okulære eller ukendte primære melanomer er berettigede til optagelse; for patienter med stadium IV-sygdom med fjerne lymfeknuder (stadie M1a), passer maksimalt tre separate lymfeknudesteder til definitionen af ​​oligometastatisk sygdom; resekterbare tumorer er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, neural eller knoglepåvirkning; kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion med tumorfrie kanter sikkert kan opnås, defineres som resektabel
• Patienter vil have mindst én melanomaflejring, der kan gennemgå seriel biopsi (mindst 2 tidspunkter) under den neoadjuvante fase af protokollen; patienter skal være villige til at give tumorprøver på de tidspunkter, der er angivet i undersøgelsesproceduretabellerne
• Alle patienter skal gennemgå en baseline tumorbiopsi; i arme A og B kræves tumorbiopsi til PD-L1-testning (PD-L1-positivitet bestemmes af mere end eller lig med 1 % af celler, der farves i membranen ved immunhistokemi) til stratificering; PD-L1-status er ikke påkrævet for tilmelding på arm C; 28-8-klonen til PD-L1-testning er påkrævet til vurdering af PD-L1-status; for patienter med stadium IV sygdom vil stedet for tumorbiopsi fortrinsvis være fra ikke-lymfeknudesygdomsstedet; til PD-L1-testning skal biopsien indeholde tilstrækkeligt tumorindhold (> 100 tumorceller/4-mikron vævssnit); hvis en prøve indeholder utilstrækkeligt tumorindhold, vil en re-biopsi være nødvendig for at få en prøve med tilstrækkeligt tumorindhold før behandling
• Patienter skal være medicinsk egnede til at blive opereret som bestemt af det behandlende medicinske og kirurgiske onkologiske team
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet i adjuverende omgivelser for melanom, vil være berettiget til behandling efter en 28 dages udvaskningsperiode
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret af RECIST 1.1
• Alder >/= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 8,5 g/dL (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100 X 10^9/L (>= 60 for hepatocellulært karcinom [HCC]) (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin) [3 mg/dL for HCC] (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 5 x ULN for HCC) (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Albumin >= 2,5 g/dL (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Lipase < 1,5 X ULN (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Amylase < 1,5 X ULN (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Normal skjoldbruskkirtelfunktion (eller stabil på hormontilskud) 0,27 - 10 X 10^9/L (inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved transthorax ekkokardiografi (TTE) (foretrukken) eller multigated acquisition (MUGA) inden for 6 måneder fra første undersøgelseslægemiddeladministration
• Kvinder er berettiget til at deltage, hvis: ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekræftende); kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​præventionsmetoderne, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen; ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding; for de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT; efter bekræftelse af deres postmenopausale status, kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) indvilliger i at bruge præventionsmetode(r); for et teratogent forsøgslægemiddel og/eller når der er utilstrækkelig information til at vurdere teratogenicitet, kræves der en eller flere yderst effektive præventionsmetoder (fejlrate på < 1 % pr. år); de individuelle præventionsmetoder og varighed bør bestemmes i samråd med investigator; WOCBP skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for undersøgelseslægemidlet er > 24 timer; svangerskabsforebyggelse bør fortsættes i en periode på 30 dage plus den tid, der kræves for undersøgelseslægemidlet til at gennemgå 5 halveringstider; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 24 uger (30 dage plus den tid, det tager for undersøgelseslægemidlet at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​forsøgsproduktet
• Kvinder må ikke amme
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året; investigator skal gennemgå præventionsmetoder og den periode, som prævention skal følges; mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for undersøgelseslægemidlet er > 24 timer, prævention skal fortsættes i 90 dage plus den tid, det tager, før undersøgelseslægemidlet gennemgår 5 halveringstider; derfor skal mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, fortsætte med prævention i 33 uger (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab og/eller relatlimab at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; desuden skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i denne periode; mænd, der er seksuelt aktive med kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile og azoospermiske mænd) behøver ikke prævention
• For arm C: Hjertevurdering ved baseline ved transthorax ekkokardiogram (TTE) med LVEF 50 %

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller forsøgsmedicin mod kræft
• Enhver større operation inden for de sidste 3 uger
• Hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller knoglemetastaser
• Drægtig eller ammende kvinde
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen
• Nuværende brug af antikoagulantia (warfarin, heparin, direkte trombinhæmmere) på terapeutiske niveauer
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, svække forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af patientens tidligere diagnose af melanom og lokalt helbredende kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst med lokale kontrolforanstaltninger (kirurgi, stråling)
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; forsøgspersoner med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 eller anti-CTLA-4 antistof
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B- eller C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Kendt historie med testning positiv for human immundefektvirus eller kendt erhvervet immundefekt syndrom
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (infektionssygdom) sygdom
• En kendt eller underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kan gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig for forsøgspersonen eller kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens evne til at overholde eller tolerere undersøgelsen
• En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke
• Bevis på aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller svampedræbende behandling 7 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling
• Enhver anden akut eller kronisk medicinsk sygdom
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at gennemgå venepunktur og/eller tolerere venøs adgang
• Enhver anden sund medicinsk, psykiatrisk og/eller social årsag som bestemt af efterforskeren

• Enhver af følgende procedurer eller medicin:

  • Inden for 2 uger før tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen:

    • Systemiske eller topiske kortikosteroider i immunsuppressive doser (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende); inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser på > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
    • Palliativ stråling eller gamma

  • Inden for 4 uger før studiets lægemiddeladministration:

    • Ethvert cytotoksisk lægemiddel til undersøgelse; eksponering for et ikke-cytotoksisk lægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) er forbudt; hvis 5 halveringstider er kortere end 4 uger, er aftale med sponsor/lægevagt obligatorisk
• Forsøgspersoner med en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje ) undtagen dem, der sandsynligvis ikke vil opstå igen med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter endokrinopati)
• Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); forsøgspersoner med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 x ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er </= 1 x ULN; hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2 x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med investigator eller udpeget; når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagen test udføres så hurtigt som muligt; hvis TnT eller TnI gentagne niveauer ud over 24 timer er < 2 x ULN, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med investigator eller udpeget

• For arm C: Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
  • Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse > 480 msek
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dyb venøs trombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
  • Anamnese med to eller flere MI'er ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi