Blocage néoadjuvant et adjuvant des points de contrôle

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Les patients doivent avoir un mélanome oligométastatique de stade IIIB/C ou IV confirmé histologiquement ou cytologiquement ; le mélanome oligométastatique est défini comme trois zones ou moins de maladie résécable à l'exclusion du système nerveux central et de l'atteinte osseuse ; les patients atteints de mélanomes primaires cutanés, muqueux, acraux, oculaires ou inconnus sont éligibles pour l'inscription ; pour les patients atteints d'une maladie de stade IV avec des ganglions lymphatiques distants (stade M1a), un maximum de trois sites de ganglions lymphatiques distincts correspondent à la définition de la maladie oligométastatique ; les tumeurs résécables sont définies comme n'ayant aucune atteinte vasculaire, neurale ou osseuse significative ; seuls les cas où une résection chirurgicale complète avec des marges sans tumeur peuvent être réalisées en toute sécurité sont définis comme résécables
• Les patients auront au moins un dépôt de mélanome pouvant subir une biopsie en série (au moins 2 points dans le temps) pendant la phase néoadjuvante du protocole ; les patients doivent être disposés à fournir des échantillons de tumeurs aux moments spécifiés dans les tableaux de procédure d'étude
• Tous les patients doivent subir une biopsie tumorale de référence ; dans les bras A et B, une biopsie tumorale pour le test PD-L1 (la positivité PD-L1 est déterminée par une coloration supérieure ou égale à 1 % des cellules dans la membrane par immunohistochimie) est nécessaire pour la stratification ; Le statut PD-L1 n'est pas requis pour l'inscription au bras C ; le clone 28-8 pour le test PD-L1 est requis pour l'évaluation du statut PD-L1 ; pour les patients atteints d'une maladie de stade IV, le site de la biopsie tumorale proviendra de préférence d'un site de maladie non ganglionnaire ; pour le test PD-L1, la biopsie doit contenir un contenu tumoral suffisant (> 100 cellules tumorales/coupe de tissu de 4 microns) ; si un échantillon contient un contenu tumoral insuffisant, une nouvelle biopsie sera nécessaire pour obtenir un échantillon avec un contenu tumoral suffisant avant le traitement
• Les patients doivent être médicalement suffisamment aptes à subir une intervention chirurgicale, tel que déterminé par l'équipe d'oncologie médicale et chirurgicale traitante
• Les patients qui ont déjà été traités dans un cadre adjuvant pour un mélanome seront éligibles au traitement après une période de sevrage de 28 jours
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie par RECIST 1.1
• Âge >/= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Hémoglobine > 8,5 g/dL (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Plaquettes >= 100 X 10^9/L (>= 60 pour le carcinome hépatocellulaire [CHC]) (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine (TP)/rapport normalisé international (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Globules blancs (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 X LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale) [3 mg/dL pour le CHC] (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) (= < 5 x LSN pour le CHC) (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Albumine > = 2,5 g/dL (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Créatinine = < 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine calculée >= 40 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Lipase < 1,5 X LSN (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Amylase < 1,5 X LSN (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Fonction thyroïdienne normale (ou stable avec une supplémentation hormonale) 0,27 - 10 X 10 ^ 9/L (dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par échocardiographie transthoracique (TTE) (préféré) ou acquisition multigated (MUGA) dans les 6 mois suivant la première administration du médicament à l'étude
• Les femmes sont éligibles pour participer si : le potentiel de non-procréation est défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 MlU/mL et œstradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] est une confirmation ); les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude ; sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude ; pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS ; après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
• Une femme en âge de procréer (WOCBP) accepte d'utiliser une ou des méthode(s) de contraception ; pour un médicament tératogène à l'étude et/ou lorsqu'il n'y a pas suffisamment d'informations pour évaluer la tératogénicité, une ou plusieurs méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec < 1 % par an) sont requises ; les méthodes individuelles de contraception et la durée doivent être déterminées en consultation avec l'investigateur ; WOCBP doit suivre les instructions de contraception lorsque la demi-vie du médicament à l'étude est > 24 heures ; la contraception doit être poursuivie pendant une période de 30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament à l'étude subisse 5 demi-vies ; WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 24 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament à l'étude subisse 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament à l'étude ; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du produit expérimental
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an ; l'investigateur doit passer en revue les méthodes de contraception et la période pendant laquelle la contraception doit être suivie ; les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions de contraception lorsque la demi-vie du médicament à l'étude est > 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament à l'étude subisse 5 demi-vies ; par conséquent, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 33 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab et/ou le relatlimab subissent 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament à l'étude ; en outre, les participants masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période ; les hommes qui sont sexuellement actifs avec des femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont des hommes ménopausés ou chirurgicalement stériles et azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception
• Pour le bras C : évaluation cardiaque initiale par échocardiogramme transthoracique (TTE) avec FEVG 50 %

Critère d'exclusion:

• Recevant actuellement une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) ou un médicament anticancéreux expérimental
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des 3 dernières semaines
• Métastases cérébrales, maladie leptoméningée ou métastases osseuses
• Femelle gestante ou allaitante
• Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
• Utilisation actuelle d'anticoagulants (warfarine, héparine, inhibiteurs directs de la thrombine) à des niveaux thérapeutiques
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir un protocole thérapeutique ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception du diagnostic antérieur du patient de mélanome et de cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein avec des mesures de contrôle locales (chirurgie, radiothérapie)
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ; les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4
• Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (maladie infectieuse)
• Une condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le sujet ou pourrait nuire à la capacité du sujet à se conformer ou à tolérer l'étude
• Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées dans l'année précédant le consentement éclairé
• Preuve d'une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique 7 jours avant le début du traitement médicamenteux à l'étude
• Toute autre maladie médicale aiguë ou chronique
• Sujets incapables de subir une ponction veineuse et/ou de tolérer l'accès veineux
• Toute autre raison médicale, psychiatrique et / ou sociale valable, telle que déterminée par l'investigateur

• L'une des procédures ou des médicaments suivants :

  • Dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude :

    • Corticoïdes systémiques ou topiques à doses immunosuppressives (> 10 mg/j de prednisone ou équivalent) ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
    • Rayonnement palliatif ou gamma

  • Dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude :

    • Tout médicament cytotoxique expérimental ; l'exposition à tout médicament non cytotoxique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) est interdite ; si 5 demi-vies sont inférieures à 4 semaines, un accord avec le promoteur/le moniteur médical est obligatoire
• Sujets ayant des antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une thérapie immunitaire antérieure (par exemple, un traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire ) à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (par exemple, remplacement hormonal après une endocrinopathie)
• Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; les sujets avec des niveaux de TnT ou TnI entre > 1 à 2 x LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont </= 1 x LSN ; si les taux de TnT ou de TnI sont > 1 à 2 x LSN dans les 24 heures, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être envisagé pour un traitement, après discussion avec l'investigateur ou la personne désignée ; lorsque les niveaux de répétition dans les 24 heures ne sont pas disponibles, un test de répétition doit être effectué dès que possible ; si les niveaux de répétition de TnT ou de TnI au-delà de 24 heures sont < 2 x LSN, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être envisagé pour un traitement, après une discussion avec l'investigateur ou la personne désignée

• Pour le bras C : maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant le consentement
  • Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant le consentement
  • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
  • Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec
  • Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c.-à-d. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive selon la classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante de stent coronaire, thrombose veineuse profonde, etc.)
  • Besoin lié aux maladies cardiovasculaires en oxygène supplémentaire quotidien
  • Antécédents de deux IDM ou plus OU de deux procédures de revascularisation coronarienne ou plus
  • Sujets ayant des antécédents de myocardite, quelle que soit l'étiologie