Neoadjuvante und adjuvante Checkpoint-Blockade

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes oligometastatisches Melanom im Stadium IIIB/C oder IV haben; Das oligometastatische Melanom ist definiert als drei oder weniger Bereiche mit resektabler Erkrankung, mit Ausnahme des Zentralnervensystems und der Knochenbeteiligung. Patienten mit Haut-, Schleimhaut-, Akral-, Augen- oder unbekannten primären Melanomen sind zur Aufnahme berechtigt; Bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV mit entfernten Lymphknoten (Stadium M1a) entsprechen maximal drei separate Lymphknotenstellen der Definition einer oligometastatischen Erkrankung. Als resektable Tumoren gelten Tumoren ohne signifikante Gefäß-, Nerven- oder Knochenbeteiligung. Nur Fälle, in denen eine vollständige chirurgische Resektion mit tumorfreien Rändern sicher erreicht werden kann, werden als resezierbar definiert
• Patienten verfügen über mindestens eine Melanomablagerung, die während der neoadjuvanten Phase des Protokolls einer seriellen Biopsie (mindestens 2 Zeitpunkte) unterzogen werden kann; Patienten müssen bereit sein, Tumorproben zu den in den Studienablauftabellen angegebenen Zeitpunkten abzugeben
• Alle Patienten müssen sich zu Beginn einer Tumorbiopsie unterziehen; In den Armen A und B ist zur Stratifizierung eine Tumorbiopsie für PD-L1-Tests erforderlich (die PD-L1-Positivität wird dadurch bestimmt, dass sich mehr als oder gleich 1 % der Zellen in der Membran durch Immunhistochemie färben); Der PD-L1-Status ist für die Einschreibung in Arm C nicht erforderlich; Für die Beurteilung des PD-L1-Status ist der 28-8-Klon für PD-L1-Tests erforderlich. Bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV erfolgt die Tumorbiopsie vorzugsweise an einer Stelle, an der kein Lymphknoten erkrankt ist. Für PD-L1-Tests sollte die Biopsie ausreichend Tumorinhalt enthalten (> 100 Tumorzellen/4-Mikron-Gewebeschnitt); Wenn eine Probe einen unzureichenden Tumorgehalt aufweist, ist vor der Behandlung eine erneute Biopsie erforderlich, um eine Probe mit ausreichendem Tumorgehalt zu erhalten
• Die Patienten müssen medizinisch fit genug sein, um sich einer Operation zu unterziehen, wie vom behandelnden medizinischen und chirurgischen Onkologieteam festgelegt
• Patienten, die zuvor im Rahmen einer adjuvanten Melanombehandlung behandelt wurden, können nach einer Auswaschphase von 28 Tagen behandelt werden
• Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, definiert durch RECIST 1.1
• Alter >/= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 8,5 g/dl (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L (>= 60 bei hepatozellulärem Karzinom [HCC]) (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen) [3 mg/dl für HCC] (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (=< 5 x ULN für HCC) (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Albumin >= 2,5 g/dl (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin >= 50 ml/min (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Lipase < 1,5 X ULN (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Amylase < 1,5 X ULN (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Normale Schilddrüsenfunktion (oder stabil bei Hormonergänzung) 0,27 – 10 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % durch transthorakale Echokardiographie (TTE) (bevorzugt) oder Multigated Acquisition (MUGA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Frauen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn: nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/l] bestätigend); Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten; andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen; Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen. dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab; Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) stimmt der Anwendung einer Verhütungsmethode(n) zu; Für ein teratogenes Studienmedikament und/oder wenn nicht genügend Informationen zur Beurteilung der Teratogenität vorliegen, sind hochwirksame Verhütungsmethoden (Versagensrate < 1 % pro Jahr) erforderlich. Die individuellen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfer festgelegt werden. WOCBP muss den Anweisungen zur Empfängnisverhütung folgen, wenn die Halbwertszeit des Studienmedikaments > 24 Stunden beträgt; Die Empfängnisverhütung sollte über einen Zeitraum von 30 Tagen zuzüglich der Zeit fortgesetzt werden, die das Studienmedikament benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 24 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die erforderlich ist, damit das Studienmedikament fünf Halbwertszeiten durchläuft) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden. Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden; Der Prüfer muss die Verhütungsmethoden und den Zeitraum überprüfen, in dem die Empfängnisverhütung eingehalten werden muss. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen. Wenn die Halbwertszeit des Studienmedikaments > 24 Stunden beträgt, sollte die Empfängnisverhütung 90 Tage lang fortgesetzt werden, zuzüglich der Zeit, die das Studienmedikament benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen. Daher müssen Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, die Empfängnisverhütung 33 Wochen lang (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab und/oder Relatlimab benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen. außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten; Männer, die mit Frauen sexuell aktiv sind, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch unfruchtbare und azoospermische Männer), benötigen keine Empfängnisverhütung
• Für Arm C: Herzbeurteilung zu Studienbeginn durch transthorakales Echokardiogramm (TTE) mit LVEF 50 %

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten derzeit eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder ein in der Erprobung befindliches Krebsmedikament
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 3 Wochen
• Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder Knochenmetastasen
• Schwangere oder stillende Frau
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen
• Derzeitiger Einsatz von Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin, direkte Thrombininhibitoren) in therapeutischen Mengen
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
• Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme der vorherigen Diagnose eines Melanoms und lokal heilbarer Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust mit lokalen Kontrollmaßnahmen (Operation, Bestrahlung)
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung; Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich einschreiben
• Personen mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-LAG-3- oder Anti-CTLA-4-Antikörper
• Jedes positive Testergebnis auf das Hepatitis-B- oder C-Virus weist auf eine akute oder chronische Infektion hin
• Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind
• Ein bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung des Studienmedikaments für den Probanden gefährlich machen oder die Fähigkeit des Probanden, die Studie einzuhalten oder zu tolerieren, negativ beeinflussen könnte
• Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einwilligung nach Aufklärung
• Nachweis einer aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert, 7 Tage vor Beginn der medikamentösen Studientherapie
• Jede andere akute oder chronische medizinische Erkrankung
• Probanden, die sich keiner Venenpunktion unterziehen können und/oder keinen venösen Zugang tolerieren
• Jeder andere vom Prüfer festgelegte triftige medizinische, psychiatrische und/oder soziale Grund

• Eines der folgenden Verfahren oder Medikamente:

  • Innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung:

    • Systemische oder topische Kortikosteroide in immunsuppressiven Dosen (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent); inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
    • Palliative Strahlung oder Gammastrahlung

  • Innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

    • Jedes zytotoxische Prüfpräparat; Die Exposition gegenüber nicht-zytotoxischen Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) ist verboten. Wenn 5 Halbwertszeiten kürzer als 4 Wochen sind, ist eine Vereinbarung mit dem Sponsor/medizinischen Betreuer zwingend erforderlich
• Personen mit einer Vorgeschichte lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapie (z. B. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt). ) mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. B. Hormonersatz nach Endokrinopathie)
• Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 x ULN werden zugelassen, wenn die Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden </= 1 x ULN betragen; Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 x ULN betragen, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem Prüfer oder Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden; Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden; Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN betragen, kann sich der Proband einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und nach einem Gespräch mit dem Prüfer oder Beauftragten für eine Behandlung in Betracht gezogen werden

• Für Arm C: Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb der 6 Monate vor der Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung
  • Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
  • Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) > 480 ms
  • Vorgeschichte anderer klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz gemäß Funktionsklassifikation III–IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, erheblicher Perikarderguss, erheblicher Koronarstentverschluss, tiefe Venenthrombose usw.)
  • Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingter täglicher zusätzlicher Sauerstoffbedarf
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten ODER zwei oder mehr koronaren Revaskularisierungseingriffen
  • Personen mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie