Neoadjuvante en adjuvante Checkpoint-blokkade

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IIIB/C of stadium IV oligometastatisch melanoom hebben; oligometastatisch melanoom wordt gedefinieerd als drie of minder gebieden met resectabele ziekte, exclusief aantasting van het centrale zenuwstelsel en de botten; patiënten met cutane, mucosale, acrale, oculaire of onbekende primaire melanomen komen in aanmerking voor inschrijving; voor patiënten met stadium IV-ziekte met lymfeklieren op afstand (stadium M1a) voldoen maximaal drie afzonderlijke lymfeklierlocaties aan de definitie van oligometastatische ziekte; reseceerbare tumoren worden gedefinieerd als zonder significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid; alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie met tumorvrije marges veilig kan worden bereikt, worden als reseceerbaar gedefinieerd
• Patiënten zullen ten minste één melanoomafzetting hebben die tijdens de neoadjuvante fase van het protocol een seriële biopsie kan ondergaan (minstens 2 tijdstippen); patiënten moeten bereid zijn om tumormonsters te verstrekken op de tijdstippen die zijn gespecificeerd in de tabellen met onderzoeksprocedures
• Alle patiënten moeten een basistumorbiopsie ondergaan; in armen A en B is tumorbiopsie voor PD-L1-testen (PD-L1-positiviteit wordt bepaald door meer dan of gelijk aan 1% van de cellen die in het membraan kleuren door immunohistochemie) vereist voor stratificatie; PD-L1-status is niet vereist voor inschrijving op arm C; de 28-8-kloon voor PD-L1-testen is vereist voor beoordeling van de PD-L1-status; voor patiënten met stadium IV ziekte zal de plaats van de tumorbiopsie bij voorkeur de niet-lymfeklierziekteplaats zijn; voor PD-L1-testen moet de biopsie voldoende tumorinhoud bevatten (> 100 tumorcellen/4-micron weefselcoupe); als een monster onvoldoende tumorinhoud bevat, is een nieuwe biopsie vereist om voorafgaand aan de behandeling een monster met voldoende tumorinhoud te verkrijgen
• Patiënten moeten medisch fit genoeg zijn om een ​​operatie te ondergaan zoals bepaald door het behandelend medisch en chirurgisch oncologisch team
• Patiënten die eerder in de adjuvante setting voor melanoom zijn behandeld, komen in aanmerking voor behandeling na een wash-outperiode van 28 dagen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door RECIST 1.1
• Leeftijd >/= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 8,5 g/dL (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L (>= 60 voor hepatocellulair carcinoom [HCC]) (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die normaal direct bilirubine moeten hebben) [3 mg/dL voor HCC] (binnen 28 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) (=< 5 x ULN voor HCC) (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Albumine >= 2,5 g/dL (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende creatinineklaring >= 40 ml/min OF 24-uurs creatinineklaring in urine >= 50 ml/min (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Lipase < 1,5 x ULN (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Amylase < 1,5 x ULN (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Normale schildklierfunctie (of stabiel bij hormoonsuppletie) 0,27 - 10 X 10^9/L (binnen 28 dagen na eerste onderzoeksbehandeling)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% door middel van transthoracale echocardiografie (TTE) (bij voorkeur) of multigated acquisitie (MUGA) binnen 6 maanden na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen komen in aanmerking voor deelname als: niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 MlU/mL en estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] bevestigend); vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten; anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving; voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HST; na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode
• Een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) stemt ermee in om anticonceptiemethode(n) te gebruiken; voor een teratogeen onderzoeksgeneesmiddel en/of wanneer er onvoldoende informatie is om de teratogeniteit te beoordelen, is (zijn) zeer effectieve anticonceptiemethode(n) vereist (faalpercentage < 1% per jaar); de individuele methoden van anticonceptie en duur moeten worden bepaald in overleg met de onderzoeker; WOCBP moet de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel > 24 uur is; anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 30 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 24 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar; de onderzoeker beoordeelt anticonceptiemethoden en de tijdsperiode waarin anticonceptie moet worden gevolgd; mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel > 24 uur is, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan; daarom moeten mannen die seksueel actief zijn met WOCBP de anticonceptie voortzetten gedurende 33 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab en/of relatlimab 5 halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; daarnaast moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie; mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. die postmenopauzale of chirurgisch steriele en azoöspermische mannen zijn) hebben geen anticonceptie nodig
• Voor arm C: Cardiale beoordeling bij baseline door middel van transthoracaal echocardiogram (TTE) met LVEF 50%

Uitsluitingscriteria:

• Krijgt momenteel kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of een antikankergeneesmiddel in onderzoek
• Elke grote operatie in de afgelopen 3 weken
• Hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of botmetastasen
• Zwangere of zogende vrouw
• Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen
• Huidig ​​gebruik van anticoagulantia (warfarine, heparine, directe trombineremmers) op therapeutische niveaus
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te ontvangen kan verminderen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren
• Eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 3 jaar, behalve bij eerdere diagnose van melanoom door de patiënt en lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst met lokale beheersmaatregelen (chirurgie, bestraling)
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte; personen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-LAG-3- of anti-CTLA-4-antilichaam
• Elk positief testresultaat voor het hepatitis B- of C-virus wijst op een acute of chronische infectie
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (infectieziekte) ziekte
• Een bekende of onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou kunnen maken voor de proefpersoon of een nadelige invloed zou kunnen hebben op het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek te voldoen of het te tolereren
• Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming
• Bewijs van actieve infectie die systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke andere acute of chronische medische aandoening
• Proefpersonen die geen venapunctie kunnen ondergaan en/of veneuze toegang tolereren
• Elke andere gegronde medische, psychiatrische en/of sociale reden zoals bepaald door de Onderzoeker

• Een van de volgende procedures of medicijnen:

  • Binnen 2 weken voorafgaand aan het tijdstip van de studiebehandeling:

    • Systemische of topische corticosteroïden in immunosuppressieve doses (> 10 mg/dag prednison of equivalent); geïnhaleerde of lokale steroïden, en bijniervervangende steroïddoses van> 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
    • Palliatieve straling of gamma

  • Binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

    • Elk cytotoxisch geneesmiddel in onderzoek; blootstelling aan een niet-cytotoxisch geneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) is verboden; als 5 halfwaardetijden korter zijn dan 4 weken, is overeenstemming met de sponsor/medische monitor verplicht
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit die verband houdt met eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten) ) behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze opnieuw zullen optreden met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na endocrinopathie)
• Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); proefpersonen met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 x ULN zijn toegestaan ​​als herhaalde niveaus binnen 24 uur </= 1 x ULN zijn; als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur > 1 tot 2 x ULN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de onderzoeker of aangewezen persoon; wanneer herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd; als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 x ULN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de onderzoeker of aangewezen persoon

• Voor arm C: ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
  • Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) > 480 msec
  • Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA], pericarditis, significante pericardiale effusie, significante coronaire stentocclusie, diepe veneuze trombose, enz.)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
  • Geschiedenis van twee of meer MI's OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie