Neoadjuvant og Adjuvant Checkpoint Blockade

Inklusjonskriterier:

• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIB/C eller stadium IV oligometastatisk melanom; oligometastatisk melanom er definert som tre eller færre områder med resektabel sykdom unntatt sentralnervesystemet og beininvolvering; pasienter med kutane, mukosale, akrale, okulære eller ukjente primære melanomer er kvalifisert for registrering; for pasienter med stadium IV sykdom med fjerne lymfeknuter (stadium M1a), passer maksimalt tre separate lymfeknutesteder til definisjonen av oligometastatisk sykdom; resekterbare svulster er definert som å ha ingen signifikant vaskulær, nevral eller benaktig involvering; bare tilfeller der en fullstendig kirurgisk reseksjon med svulstfrie marginer trygt kan oppnås, er definert som resektabel
• Pasienter vil ha minst én melanomavsetning som kan gjennomgå seriell biopsi (minst 2 tidspunkter) under den neoadjuvante fasen av protokollen; Pasienter må være villige til å gi tumorprøver på tidspunktene spesifisert i studieprosedyretabellene
• Alle pasienter må gjennomgå en baseline tumorbiopsi; i arm A og B kreves tumorbiopsi for PD-L1-testing (PD-L1-positivitet bestemmes av mer enn eller lik 1 % av cellene som farges i membranen ved immunhistokjemi) for stratifisering; PD-L1-status er ikke nødvendig for påmelding på arm C; 28-8-klonen for PD-L1-testing er nødvendig for vurdering av PD-L1-status; for pasienter med stadium IV sykdom vil stedet for tumorbiopsi fortrinnsvis være fra ikke-lymfeknutesykdomsstedet; for PD-L1-testing bør biopsien inneholde tilstrekkelig tumorinnhold (> 100 tumorceller/4-mikron vevssnitt); hvis en prøve inneholder utilstrekkelig svulstinnhold, vil en ny biopsi være nødvendig for å få en prøve med tilstrekkelig svulstinnhold før behandling
• Pasienter må være medisinsk skikket nok til å gjennomgå kirurgi som bestemt av det behandlende medisinske og kirurgiske onkologiske teamet
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet i adjuvant setting for melanom vil være kvalifisert for behandling etter en 28 dagers utvaskingsperiode
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert av RECIST 1.1
• Alder >/= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Blodplater >= 100 X 10^9/L (>= 60 for hepatocellulært karsinom [HCC]) (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin) [3 mg/dL for HCC] (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x øvre normalgrense (ULN) (=< 5 x ULN for HCC) (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Albumin >= 2,5 g/dL (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min ELLER 24-timers urinkreatininclearance >= 50 ml/min (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Lipase < 1,5 X ULN (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Amylase < 1,5 X ULN (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Normal skjoldbruskkjertelfunksjon (eller stabil ved hormontilskudd) 0,27 - 10 X 10^9/L (innen 28 dager etter første studiebehandling)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % ved transthorax ekkokardiografi (TTE) (foretrukket) eller multigated acquisition (MUGA) innen 6 måneder fra første studielegemiddeladministrering
• Kvinner er kvalifisert til å delta hvis: ikke-fertil potensial definert som pre-menopausale kvinner med en dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekreftende); kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien; ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering; for de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT; etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
• En kvinne i fertil alder (WOCBP) godtar å bruke prevensjonsmetode(r); for et teratogent studiemedikament og/eller når det er utilstrekkelig informasjon til å vurdere teratogenisitet, kreves det en eller flere svært effektive prevensjonsmetoder (feilrate < 1 % per år); de individuelle prevensjonsmetodene og varigheten bør bestemmes i samråd med etterforskeren; WOCBP må følge instruksjoner for prevensjon når halveringstiden til studiemedikamentet er > 24 timer; prevensjon bør fortsette i en periode på 30 dager pluss tiden som kreves for at studiemedikamentet skal gjennomgå 5 halveringstider; WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 24 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at studiemedikamentet skal gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose av studiemedikamentet; WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før oppstart av undersøkelsesproduktet
• Kvinner må ikke amme
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år; utrederen skal gjennomgå prevensjonsmetoder og tidsperioden prevensjon må følges; menn som er seksuelt aktive med WOCBP må følge instruksjonene for prevensjon når halveringstiden til studiemedikamentet er > 24 timer, prevensjon bør fortsette i 90 dager pluss tiden som kreves for at studiemedisinen skal gjennomgå 5 halveringstider; derfor må menn som er seksuelt aktive med WOCBP fortsette prevensjon i 33 uker (90 dager pluss tiden som kreves for nivolumab og/eller relatlimab skal gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose av studiemedikamentet; i tillegg må mannlige deltakere være villige til å avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden; menn som er seksuelt aktive med kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile og azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon
• For arm C: Hjertevurdering ved baseline ved trans-thorax ekkokardiogram (TTE) med LVEF 50 %

Ekskluderingskriterier:

• Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller undersøkelsesmedisin mot kreft
• Enhver større operasjon i løpet av de siste 3 ukene
• Hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller benmetastaser
• Gravid eller ammende kvinne
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen
• Nåværende bruk av antikoagulantia (warfarin, heparin, direkte trombinhemmere) på terapeutiske nivåer
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter etterforskerens mening, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling, eller forstyrre tolkningen av studieresultatene
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra pasientens tidligere diagnose av melanom og lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst med lokale kontrolltiltak (kirurgi, stråling)
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom; forsøkspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg
• Personer med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamenter; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 eller anti-CTLA-4 antistoff
• Ethvert positivt testresultat for hepatitt B- eller C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med testing positiv for humant immunsviktvirus eller kjent ervervet immunsviktsyndrom
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
• Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (infeksjonssykdom) sykdom
• En kjent eller underliggende medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan gjøre administrering av studiemedikamentet farlig for forsøkspersonen eller kan ha en negativ innvirkning på forsøkspersonens evne til å overholde eller tolerere studien
• En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke
• Bevis på aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antiviral eller antifungal behandling 7 dager før oppstart av studiemedikamentell behandling
• Enhver annen akutt eller kronisk medisinsk sykdom
• Personer som ikke er i stand til å gjennomgå venepunktur og/eller tolerere venøs tilgang
• Enhver annen forsvarlig medisinsk, psykiatrisk og/eller sosial grunn som bestemt av etterforskeren

• Enhver av følgende prosedyrer eller medisiner:

  • Innen 2 uker før studiebehandlingen:

    • Systemiske eller aktuelle kortikosteroider i immunsuppressive doser (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende); inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroiddoser på > 10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
    • Palliativ stråling eller gamma

  • Innen 4 uker før administrasjon av studiemedisin:

    • Enhver undersøkelsescellegift; eksponering for ikke-cytotoksiske legemidler innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) er forbudt; hvis 5 halveringstider er kortere enn 4 uker, er avtale med sponsor/medisinsk overvåker obligatorisk
• Personer med historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier ) bortsett fra de som neppe vil gjenoppstå med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter endokrinopati)
• Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); forsøkspersoner med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2 x ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er </= 1 x ULN; hvis TnT- eller TnI-nivåer er > 1 til 2 x ULN innen 24 timer, kan forsøkspersonen gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling, etter en diskusjon med etterforsker eller utpekt; når gjentatte nivåer innen 24 timer ikke er tilgjengelige, bør en gjentatt test utføres så snart som mulig; hvis gjentatte TnT- eller TnI-nivåer utover 24 timer er < 2 x ULN, kan forsøkspersonen gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling, etter en diskusjon med etterforsker eller utpekt

• For arm C: Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt (MI) eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
  • Korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse > 480 msek
  • Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonell klassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dyp venøs trombose, etc.)
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen
  • Anamnese med to eller flere MI ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer
  • Personer med historie med myokarditt, uavhengig av etiologi