ネオアジュバントおよびアジュバントチェックポイント遮断

包含基準:

• 同意書に記載されている要件と制限への準拠を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる
• 患者は、組織学的または細胞学的にステージIIIB/CまたはステージIVの乏発転移性黒色腫であることが確認されている必要があります。乏転移性黒色腫は、中枢神経系および骨への関与を除く、切除可能な疾患領域が 3 つ以下であると定義されます。皮膚、粘膜、末端、眼、または未知の原発性黒色腫を有する患者は登録の資格がある。遠隔リンパ節を有するステージ IV の患者（ステージ M1a）の場合、最大 3 つの別々のリンパ節部位が乏発転移性疾患の定義に適合します。切除可能な腫瘍は、重大な血管、神経、または骨の関与がないものとして定義されます。腫瘍のない完全な外科的切除が安全に達成できる場合のみが切除可能と定義されます。
• 患者には少なくとも 1 つの黒色腫沈着があり、プロトコールの術前補助段階中に連続生検 (少なくとも 2 時点) を受けることができます。患者は、研究手順表に指定された時点で腫瘍サンプルを提供する意思がなければなりません
• すべての患者はベースラインの腫瘍生検を受けなければなりません。アーム A および B では、層別化のために PD-L1 検査のための腫瘍生検 (PD-L1 陽性は免疫組織化学により膜に染色される細胞の 1% 以上によって判定されます) が必要です。 Arm C への登録には PD-L1 ステータスは必要ありません。 PD-L1 検査用の 28-8 クローンは、PD-L1 状態の評価に必要です。ステージIVの疾患を有する患者の場合、腫瘍生検部位は非リンパ節疾患部位からであることが好ましい。 PD-L1 検査の場合、生検には十分な腫瘍内容が含まれている必要があります (4 ミクロンの組織切片あたり 100 個以上の腫瘍細胞)。サンプルに含まれる腫瘍内容が不十分な場合、治療前に十分な腫瘍内容を含むサンプルを採取するために再生検が必要になります。
• 患者は、治療を担当する腫瘍外科チームの判断に従って、手術を受けるのに十分な健康状態にある必要があります。
• 以前に黒色腫のアジュバント治療を受けている患者は、28日間の休薬期間後に治療を受けることができます。
• 患者はRECIST 1.1で定義される測定可能な疾患を患っていなければなりません
• 年齢 >/= 18 歳
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1
• 絶対好中球数（ANC）>= 1.5 X 10^9/L（最初の研究治療から28日以内）
• ヘモグロビン >= 8.5 g/dL (最初の研究治療から28日以内)
• 血小板 >= 100 X 10^9/L (肝細胞癌 [HCC] の場合 >= 60) (最初の治験治療から 28 日以内)
• プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=< 1.5 X 正常上限（ULN）（最初の治験治療から28日以内）
• 白血球 (WBC) >= 2.0 X 10^9/L (最初の研究治療から 28 日以内)
• 総ビリルビン = < 1.5 X ULN (正常な直接ビリルビンを持っている必要があるギルバート症候群の被験者を除く) [HCC については 3 mg/dL] (最初の研究治療から 28 日以内)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=< 3.0 x 正常上限（ULN）（HCCの場合=< 5 x ULN）（最初の治験治療から28日以内）
• アルブミン >= 2.5 g/dL (最初の治験治療から28日以内)
• クレアチニン =< 1.5 x ULN または 計算クレアチニン クリアランス >= 40 mL/分 または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分 (最初の研究治療から 28 日以内)
• リパーゼ < 1.5 X ULN (最初の治験治療から 28 日以内)
• アミラーゼ < 1.5 X ULN (最初の治験治療から 28 日以内)
• 正常な甲状腺機能（またはホルモン補給で安定） 0.27 - 10 X 10^9/L（最初の治験治療から28日以内）
• 最初の治験薬投与から6か月以内の経胸壁心エコー検査（TTE）（推奨）またはマルチゲート収集（MUGA）による左室駆出率（LVEF）>= 50％
• 女性は次の場合に参加資格があります。 卵管結紮または子宮摘出術が証明されている閉経前の女性として定義され、妊娠の可能性がない。または、12か月の自然発生的無月経として定義される閉経後（疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン[FSH] > 40 MlU/mLおよびエストラジオール< 40 pg/mL [< 140 pmol/L]を同時に含む血液サンプルが確認となる）。ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性が研究期間中HRTを継続したい場合は、いずれかの避妊方法を使用する必要があります。それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように HRT を中止する必要があります。ほとんどの形式の HRT では、治療の中止から採血までに少なくとも 2 ～ 4 週間かかります。この間隔は、HRT の種類と投与量によって異なります。閉経後の状態が確認された後、研究期間中、避妊法を使用せずにHRTの使用を再開できます。
• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) は、避妊方法を使用することに同意します。催奇形性の治験薬の場合、および/または催奇形性を評価するための情報が不十分な場合、非常に効果的な避妊方法（失敗率が年間 1% 未満）が必要です。個々の避妊方法と期間は、研究者と相談して決定する必要があります。 WOCBP は、治験薬の半減期が 24 時間を超える場合、避妊の指示に従わなければなりません。避妊は、30 日間プラス治験薬の 5 半減期に必要な期間継続する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最後の投与後 24 週間（30 日と治験薬の 5 半減期を経るのに必要な時間）、妊娠を回避するための適切な方法を使用する必要があります。 WOCBP では、治験薬の開始前 24 時間以内に血清または尿の妊娠検査 (最低感度 25 IU/L またはヒト絨毛性性腺刺激ホルモン [HCG] の同等単位) が陰性でなければなりません。
• 女性は授乳してはなりません
• WOCBP で性的に活動的な男性は、失敗率が年間 1% 未満の避妊方法を使用しなければなりません。研究者は、避妊方法および避妊を遵守しなければならない期間を検討するものとする。 WOCBP で性的に活動的な男性は、治験薬の半減期が 24 時間を超える場合、避妊の指示に従う必要があり、避妊は 90 日間プラス治験薬が 5 つの半減期を経るのに必要な時間を継続する必要があります。したがって、WOCBPで性的に活動的な男性は、治験薬の最後の投与後33週間（90日プラスニボルマブおよび/またはレラトリマブが5半減期を迎えるのに必要な時間）避妊を継続しなければならない。さらに、男性参加者はこの期間中は精子提供を控える必要があります。妊娠の可能性のない女性（閉経後、または手術により不妊で無精子症の男性）と性行為をする男性は避妊を必要としません。
• アーム C の場合: LVEF 50% の経胸壁心エコー図 (TTE) によるベースラインでの心臓評価

除外基準:

• 現在がん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法）または治験中の抗がん剤を受けている
• 過去3週間以内に大きな手術を受けたことがある
• 脳転移、軟髄膜疾患、または骨転移
• 妊娠中または授乳中の女性
• プロトコールで要求される手順に従う意思がない、または従うことができない
• 治療レベルでの抗凝固薬（ワルファリン、ヘパリン、直接トロンビン阻害剤）の現在の使用
• 治験責任医師の見解では、治験参加または治験薬投与に関連するリスクを増大させたり、治験実施計画書治療を受ける被験者の能力を損なったり、あるいは治験結果の解釈を妨げたりする可能性がある、重篤なまたは制御されていない医学的障害
• -過去3年以内に進行中の悪性腫瘍の既往歴。ただし、患者による黒色腫の以前の診断と、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど、局所的に治癒したと思われるがんは除く。局所的な制御手段（手術、放射線）を伴う
• 活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患が疑われる患者;白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因がなければ再発が予想されない状態の被験者は登録が許可されます。
• -治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日当たり10mg以上）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状を有する被験者。活動性の自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量が1日10 mgを超えるプレドニゾン相当量が許可されます。
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗LAG-3、または抗CTLA-4抗体による治療歴がある
• 急性または慢性感染を示す B 型または C 型肝炎ウイルスの検査結果が陽性である場合
• ヒト免疫不全ウイルス検査で陽性反応が出た既知の既往歴または既知の後天性免疫不全症候群
• モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• 非自発的に投獄されている囚人または対象者
• 精神疾患または身体疾患（感染症）の治療のために強制的に拘禁されている対象者
• 治験責任医師の意見において、治験薬の投与が被験者にとって危険となる可能性がある、または被験者の治験の遵守または忍容能力に悪影響を与える可能性がある既知の病状または基礎疾患
• インフォームドコンセント前の1年間に脳炎、髄膜炎、または制御不能な発作の既往が確認されている
• -治験薬治療開始の7日前に、全身的な抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする活動性感染症の証拠がある
• その他の急性または慢性の医学的疾患
• 静脈穿刺を受けることができない、および/または静脈アクセスに耐えられない被験者
• 調査官が判断したその他の適切な医学的、精神医学的、および/または社会的理由

• 以下の処置または投薬のいずれか:

  • 研究治療開始前2週間以内：

    • 免疫抑制用量での全身または局所コルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等の10 mg /日以上）。活動性の自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイド、およびプレドニゾン相当量の1日あたり10 mgを超える副腎置換ステロイドの投与が許可されます。
    • 緩和放射線またはガンマ線

  • 治験薬投与前4週間以内：

    • あらゆる治験中の細胞毒性薬。 4 週間または 5 半減期（いずれか短い方）以内の非細胞毒性薬物への曝露は禁止されています。 5 半減期が 4 週間より短い場合は、スポンサー/医療モニターとの同意が必須です
• 以前の免疫療法（例：抗CTLA-4または抗PD-1/PD-L1治療、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物など）に関連した生命を脅かす毒性の病歴のある被験者）標準的な対策では再発する可能性が低いものを除く（例：内分泌障害後のホルモン補充）
• トロポニン T (TnT) またはトロポニン I (TnI) > 2 x 制度上の正常上限値 (ULN)。 TnT または TnI レベルが > 1 ～ 2 x ULN の被験者は、24 時間以内の反復レベルが 1 x ULN 以下であれば許可されます。 24 時間以内に TnT または TnI レベルが 1 ～ 2 x ULN を超えた場合、被験者は心臓の評価を受け、治験責任医師または被指名者との協議の後、治療を考慮することができます。 24 時間以内の反復レベルが利用できない場合は、できるだけ早く反復テストを実施する必要があります。 24 時間を超えた TnT または TnI リピートレベルが 2 x ULN 未満の場合、対象者は研究者または指定者との話し合いの後、心臓評価を受け、治療を考慮される場合があります。

• アーム C の場合: 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患:

  • 同意前6か月以内に心筋梗塞（MI）または脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA）を患っている
  • 同意前3か月以内に制御されていない狭心症
  • 臨床的に重大な不整脈（心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワントなど）の病歴
  • 修正された QT 間隔 (QTc) 延長 > 480 ミリ秒
  • 他の臨床的に重大な心血管疾患の病歴（すなわち、心筋症、ニューヨーク心臓協会[NYHA]機能分類III-IVのうっ血性心不全、心膜炎、重大な心嚢液貯留、重大な冠状動脈ステント閉塞、深部静脈血栓症など）
  • 心血管疾患に関連した毎日の酸素補給の必要性
  • 2つ以上のMIの病歴、または2つ以上の冠血行再建術
  • 病因に関係なく、心筋炎の既往歴のある被験者