Neoadjuvant och Adjuvant Checkpoint Blockade

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium IIIB/C eller stadium IV oligometastatisk melanom; oligometastatisk melanom definieras som tre eller färre områden av resekterbar sjukdom exklusive centrala nervsystemet och benpåverkan; patienter med kutana, mukosala, akrala, okulära eller okända primära melanom är berättigade till inskrivning; för patienter med sjukdom i stadium IV med avlägsna lymfkörtlar (stadium M1a), passar maximalt tre separata lymfkörtelställen definitionen av oligometastatisk sjukdom; resekterbara tumörer definieras som att de inte har någon signifikant vaskulär, neural eller beniga inblandning; endast fall där en fullständig kirurgisk resektion med tumörfria marginaler säkert kan uppnås definieras som resekterbar
• Patienterna kommer att ha minst en melanomavlagring som kan genomgå seriell biopsi (minst 2 tidpunkter) under den neoadjuvanta fasen av protokollet; Patienterna måste vara villiga att tillhandahålla tumörprover vid de tidpunkter som anges i studieprocedurtabellerna
• Alla patienter måste genomgå en baslinjetumörbiopsi; i armarna A och B krävs tumörbiopsi för PD-L1-testning (PD-L1-positivitet bestäms av mer än eller lika med 1 % av celler som färgas i membranet genom immunhistokemi) för stratifiering; PD-L1-status krävs inte för registrering på arm C; 28-8-klonen för PD-L1-testning krävs för bedömning av PD-L1-status; för patienter med stadium IV-sjukdom kommer stället för tumörbiopsi företrädesvis att vara från icke-lymfkörtelsjukdomsställe; för PD-L1-testning bör biopsien innehålla tillräckligt med tumörinnehåll (> 100 tumörceller/4 mikron vävnadssnitt); om ett prov innehåller otillräckligt tumörinnehåll kommer en ny biopsi att krävas för att få ett prov med tillräckligt tumörinnehåll före behandling
• Patienterna måste vara tillräckligt medicinskt lämpliga för att genomgå operation enligt bestämt av det behandlande medicinska och kirurgiska onkologiteamet
• Patienter som tidigare har behandlats i adjuvant miljö för melanom kommer att vara berättigade till behandling efter en 28 dagars tvättperiod
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad av RECIST 1.1
• Ålder >/= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Trombocyter >= 100 X 10^9/L (>= 60 för hepatocellulärt karcinom [HCC]) (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha normalt direkt bilirubin) [3 mg/dL för HCC] (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x övre normalgräns (ULN) (=< 5 x ULN för HCC) (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Albumin >= 2,5 g/dL (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beräknat kreatininclearance >= 40 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Lipas < 1,5 X ULN (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Amylas < 1,5 X ULN (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Normal sköldkörtelfunktion (eller stabil vid hormontillskott) 0,27 - 10 X 10^9/L (inom 28 dagar efter första studiebehandlingen)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % genom transthorax ekokardiografi (TTE) (föredraget) eller multigated acquisition (MUGA) inom 6 månader från första studieläkemedlets administrering
• Kvinnor är berättigade att delta om: icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 MlU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekräftande); kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien; annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen; för de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT; efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
• En kvinna i fertil ålder (WOCBP) samtycker till att använda preventivmetod(er); för ett teratogent studieläkemedel och/eller när det inte finns tillräcklig information för att bedöma teratogenicitet krävs en eller flera mycket effektiva preventivmetoder (felfrekvens < 1 % per år); de individuella preventivmetoderna och varaktigheten bör bestämmas i samråd med utredaren; WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för studieläkemedlet är > 24 timmar; preventivmedel bör fortsätta under en period av 30 dagar plus den tid som krävs för att studieläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 24 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att studieläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av studieläkemedlet; WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar före start av prövningsprodukten
• Kvinnor får inte amma
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år; utredaren ska se över preventivmetoder och den tidsperiod som preventivmedel måste följas; män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för studieläkemedlet är > 24 timmar, preventivmedel bör fortsätta i 90 dagar plus den tid som krävs för att studieläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider; därför måste män som är sexuellt aktiva med WOCBP fortsätta med preventivmedel i 33 veckor (90 dagar plus den tid som krävs för nivolumab och/eller relatlimab att genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av studieläkemedlet; dessutom måste manliga deltagare vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid; män som är sexuellt aktiva med kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila och azoospermia män) behöver inte preventivmedel
• För arm C: Hjärtbedömning vid baslinjen med trans-thorax ekokardiogram (TTE) med LVEF 50 %

Exklusions kriterier:

• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller läkemedel mot cancer
• Eventuell större operation under de senaste 3 veckorna
• Hjärnmetastaser, leptomeningeal sjukdom eller benmetastaser
• Dräktig eller ammande hona
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet
• Nuvarande användning av antikoagulantia (warfarin, heparin, direkta trombinhämmare) vid terapeutiska nivåer
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultaten
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för patientens tidigare diagnos av melanom och lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst med lokala kontrollåtgärder (kirurgi, strålning)
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; försökspersoner med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 eller anti-CTLA-4 antikropp
• Alla positiva testresultat för hepatit B- eller C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
• Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (infektionssjukdom) sjukdom
• Ett känt eller underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna göra administreringen av studieläkemedlet farligt för försökspersonen eller kan negativt påverka försökspersonens förmåga att följa eller tolerera studien
• En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke
• Bevis på aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling 7 dagar före påbörjad studieläkemedelsterapi
• Alla andra akuta eller kroniska medicinska sjukdomar
• Försökspersoner som inte kan genomgå venpunktion och/eller tolerera venös åtkomst
• Alla andra sunda medicinska, psykiatriska och/eller sociala skäl som bestämts av utredaren

• Någon av följande procedurer eller mediciner:

  • Inom 2 veckor före studiebehandlingen:

    • Systemiska eller topikala kortikosteroider i immunsuppressiva doser (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande); inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser på > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
    • Palliativ strålning eller gamma

  • Inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet:

    • Alla prövningscytotoxiska läkemedel; exponering för något icke-cytotoxiskt läkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) är förbjuden; om 5 halveringstider är kortare än 4 veckor är överenskommelse med sponsor/övervakare obligatorisk
• Försökspersoner med anamnes på livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t.ex. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar ) förutom de som sannolikt inte kommer att återkomma med vanliga motåtgärder (t.ex. hormonersättning efter endokrinopati)
• Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 x institutionell övre normalgräns (ULN); försökspersoner med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2 x ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är </= 1 x ULN; om TnT- eller TnI-nivåerna är > 1 till 2 x ULN inom 24 timmar, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, efter en diskussion med utredaren eller den som utsetts; när upprepade nivåer inom 24 timmar inte är tillgängliga, bör ett upprepat test utföras så snart som möjligt; om TnT eller TnI upprepade nivåer efter 24 timmar är < 2 x ULN, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, efter en diskussion med utredaren eller utsedd

• För arm C: Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
  • Varje historia av kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
  • Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning > 480 msek
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (dvs kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionsklassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell effusion, signifikant koronar stentocklusion, djup ventrombos, etc.)
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
  • Historik av två eller flera MI ELLER två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer
  • Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi