Неоадъювантная и адъювантная блокада контрольных точек

Критерии включения:

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную олигометастатическую меланому стадии IIIB/C или стадии IV; олигометастатическая меланома определяется как наличие трех или менее операбельных очагов заболевания, исключая поражение центральной нервной системы и костей; пациенты с кожными, слизистыми, акральными, глазными или неизвестными первичными меланомами имеют право на участие; для пациентов со стадией IV с отдаленными лимфатическими узлами (стадия M1a) максимум три отдельных участка лимфатических узлов соответствуют определению олигометастатического заболевания; операбельные опухоли определяются как не имеющие значительного вовлечения сосудов, нервов или костей; только случаи, когда может быть безопасно достигнута полная хирургическая резекция с краями, свободными от опухоли, определяются как операбельные.
• Пациенты будут иметь по крайней мере одно месторождение меланомы, которое можно подвергнуть серийной биопсии (по крайней мере, 2 временных точки) во время неоадъювантной фазы протокола; пациенты должны быть готовы предоставить образцы опухоли в моменты времени, указанные в таблицах процедур исследования.
• Все пациенты должны пройти базовую биопсию опухоли; в группах A и B для стратификации требуется биопсия опухоли для тестирования PD-L1 (положительный результат по PD-L1 определяется более чем или равным 1% клеток, окрашивающихся в мембране с помощью иммуногистохимии); Статус PD-L1 не требуется для регистрации в группе C; клон 28-8 для тестирования PD-L1 требуется для оценки статуса PD-L1; для пациентов со стадией заболевания IV место биопсии опухоли предпочтительно должно быть не пораженным лимфатическим узлом; для тестирования PD-L1 биопсия должна содержать достаточное количество опухолевого содержимого (> 100 опухолевых клеток/срез ткани размером 4 микрона); если образец содержит недостаточное количество опухоли, потребуется повторная биопсия для получения образца с достаточным содержанием опухоли перед лечением.
• Пациенты должны быть достаточно здоровы с медицинской точки зрения, чтобы пройти операцию по решению лечащей медицинской и хирургической онкологической бригады.
• Пациенты, ранее получавшие адъювантное лечение меланомы, будут иметь право на лечение после 28-дневного периода вымывания.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определенное в RECIST 1.1.
• Возраст >/= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 X 10^9/л (>= 60 для гепатоцеллюлярной карциномы [ГЦК]) (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 X верхний предел нормы (ULN) (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Лейкоциты (WBC) >= 2,0 X 10^9/л (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин) [3 мг/дл для ГЦК] (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 5 x ВГН для ГЦК) (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Липаза < 1,5 X ULN (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Амилаза < 1,5 X ULN (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Нормальная функция щитовидной железы (или стабильная при приеме гормональных добавок) 0,27–10 X 10^9/л (в течение 28 дней после первого исследуемого лечения)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 % по данным трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) (предпочтительно) или многоканального сбора данных (MUGA) в течение 6 месяцев после первого введения исследуемого препарата
• Женщины имеют право участвовать, если: не имеют детородного потенциала, определяемого как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 140 пмоль/л] является подтверждением); женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования; в противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование; для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от вида и дозировки ЗГТ; после подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Женщина детородного возраста (WOCBP) соглашается использовать метод(ы) контрацепции; для тератогенного исследуемого препарата и/или при недостаточности информации для оценки тератогенности требуется высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (частота неудач <1% в год); индивидуальные методы контрацепции и продолжительность должны определяться по согласованию с исследователем; WOCBP должен следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата составляет > 24 часов; контрацепцию следует продолжать в течение 30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полувыведения; WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 24 недель (30 дней плюс время, необходимое для 5 периодов полураспада исследуемого препарата) после последней дозы исследуемого препарата; WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого продукта.
• Женщины не должны кормить грудью
• Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год; исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого контрацепция должна соблюдаться; сексуально активные мужчины с WOCBP должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полувыведения исследуемого препарата > 24 часов, контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полувыведения; поэтому сексуально активные мужчины с WOCBP должны продолжать контрацепцию в течение 33 недель (90 дней плюс время, необходимое для 5 периодов полувыведения ниволумаба и/или релатлимаба) после последней дозы исследуемого препарата; кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени; мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами, не способными к деторождению (т. е. в постменопаузе или с хирургической стерильностью, и мужчины с азооспермией), не нуждаются в контрацепции
• Для группы C: оценка состояния сердца на исходном уровне с помощью трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ) с ФВ ЛЖ 50 %.

Критерий исключения:

• В настоящее время получает противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) или исследуемый противораковый препарат.
• Любая серьезная операция в течение последних 3 недель
• Метастазы в головной мозг, лептоменингеальное заболевание или метастазы в кости
• Беременная или кормящая женщина
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе
• Текущее использование антикоагулянтов (варфарин, гепарин, прямые ингибиторы тромбина) в терапевтических дозах
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Злокачественное новообразование в анамнезе, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением ранее диагностированной у пациента меланомы и местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. с местными мерами борьбы (операция, облучение)
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием; субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Предварительное лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-LAG-3 или анти-CTLA-4.
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического (инфекционное заболевание) заболевания.
• Известное или скрытое заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать введение исследуемого препарата опасным для субъекта или может неблагоприятно повлиять на способность субъекта соблюдать или переносить исследование.
• Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия
• Доказательства активной инфекции, которая требует системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии за 7 дней до начала терапии исследуемым препаратом.
• Любое другое острое или хроническое заболевание
• Субъекты, которые не могут пройти венепункцию и/или переносят венозный доступ
• Любая другая веская медицинская, психиатрическая и/или социальная причина, определенная Следователем.

• Любая из следующих процедур или лекарств:

  • В течение 2 недель до начала исследуемого лечения:

    • Системные или местные кортикостероиды в иммуносупрессивных дозах (> 10 мг/день преднизона или эквивалента); ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников, превышающие 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
    • Паллиативная радиация или гамма

  • В течение 4 недель до введения исследуемого препарата:

    • Любой исследуемый цитотоксический препарат; воздействие любого нецитотоксического препарата в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) запрещено; если 5 периодов полувыведения короче 4 недель, обязательно согласование со спонсором/медицинским наблюдателем
• Субъекты с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей иммунной терапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или лекарством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек) ), за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после эндокринопатии)
• Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 x верхняя граница нормы (ВГН); субъекты с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 x ULN будут разрешены, если повторные уровни в течение 24 часов будут </= 1 x ULN; если уровни TnT или TnI превышают от 1 до 2 x ULN в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения после обсуждения с исследователем или уполномоченным лицом; когда повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее; если повторные уровни TnT или TnI за пределами 24 часов < 2 x ULN, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения после обсуждения с исследователем или уполномоченным лицом

• Для группы C: неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
  • Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) > 480 мс
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, тромбоз глубоких вен и т. д.)
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
  • Два или более ИМ в анамнезе ИЛИ две или более процедуры реваскуляризации коронарных артерий
  • Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии