Bloqueo de puntos de control neoadyuvante y adyuvante

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento
• Los pacientes deben tener melanoma oligometastásico en estadio IIIB/C o estadio IV confirmado histológica o citológicamente; el melanoma oligometastásico se define como tres o menos áreas de enfermedad resecable excluyendo el compromiso del sistema nervioso central y los huesos; los pacientes con melanomas primarios cutáneos, mucosos, acrales, oculares o desconocidos son elegibles para la inscripción; para pacientes con enfermedad en etapa IV con ganglios linfáticos distantes (etapa M1a), un máximo de tres sitios de ganglios linfáticos separados se ajustan a la definición de enfermedad oligometastásica; los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen afectación vascular, neural u ósea significativa; solo los casos en los que se puede lograr con seguridad una resección quirúrgica completa con márgenes libres de tumor se definen como resecables
• Los pacientes tendrán al menos un depósito de melanoma que pueda someterse a una biopsia en serie (al menos 2 puntos temporales) durante la fase neoadyuvante del protocolo; los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tumores en los puntos de tiempo especificados en las Tablas de procedimientos del estudio
• Todos los pacientes deben someterse a una biopsia tumoral basal; en los Brazos A y B, se requiere una biopsia del tumor para la prueba de PD-L1 (la positividad de PD-L1 se determina por una tinción mayor o igual al 1 % de las células en la membrana mediante inmunohistoquímica) para la estratificación; No se requiere el estado PD-L1 para la inscripción en el Brazo C; se requiere el clon 28-8 para la prueba de PD-L1 para la evaluación del estado de PD-L1; para pacientes con enfermedad en etapa IV, el sitio de la biopsia del tumor será preferiblemente un sitio de enfermedad que no sea de ganglio linfático; para la prueba de PD-L1, la biopsia debe contener suficiente contenido tumoral (> 100 células tumorales/sección de tejido de 4 micras); si una muestra contiene un contenido tumoral insuficiente, se requerirá una nueva biopsia para obtener una muestra con un contenido tumoral suficiente antes del tratamiento
• Los pacientes deben estar lo suficientemente aptos desde el punto de vista médico para someterse a una cirugía, según lo determine el equipo de oncología médica y quirúrgica tratante.
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente en el entorno adyuvante para el melanoma serán elegibles para el tratamiento después de un período de lavado de 28 días.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por RECIST 1.1
• Edad >/= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L (>= 60 para carcinoma hepatocelular [HCC]) (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X límite superior normal (LSN) (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2.0 X 10^9/L (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina directa normal) [3 mg/dL para HCC] (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x límite superior normal (ULN) (= < 5 x ULN para HCC) (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Albúmina >= 2,5 g/dL (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Creatinina =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Lipasa < 1,5 X ULN (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Amilasa < 1,5 X ULN (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Función tiroidea normal (o estable con suplementos hormonales) 0,27 - 10 X 10^9/L (dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50 % por ecocardiografía transtorácica (TTE) (preferido) o adquisición multigated (MUGA) dentro de los 6 meses desde la primera administración del fármaco del estudio
• Las mujeres son elegibles para participar si: potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] simultáneamente es confirmatoria); las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio; de lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio; para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2-4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y dosis de TRH; después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo
• Una mujer en edad fértil (WOCBP) acepta usar métodos anticonceptivos; para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad, se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de < 1% por año); los métodos individuales de anticoncepción y la duración deben determinarse en consulta con el investigador; WOCBP debe seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco del estudio es > 24 horas; la anticoncepción debe continuarse durante un período de 30 días más el tiempo necesario para que el fármaco del estudio experimente 5 semividas; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 24 semanas (30 días más el tiempo necesario para que el fármaco del estudio experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco del estudio; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año; el investigador revisará los métodos anticonceptivos y el período de tiempo durante el cual se debe seguir la anticoncepción; los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco del estudio es > 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante 90 días más el tiempo necesario para que el fármaco del estudio experimente 5 vidas medias; por lo tanto, los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 33 semanas (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab y/o relatlimab experimenten 5 semividas) después de la última dosis del fármaco del estudio; además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo; los hombres que son sexualmente activos con mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son hombres posmenopáusicos o estériles quirúrgicamente y azoospérmicos) no requieren anticoncepción
• Para el Grupo C: evaluación cardíaca al inicio mediante ecocardiograma transtorácico (ETT) con FEVI del 50 %

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación
• Cualquier cirugía mayor en las últimas 3 semanas
• Metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o metástasis óseas
• Hembra gestante o lactante
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo
• Uso actual de anticoagulantes (warfarina, heparina, inhibidores directos de la trombina) a niveles terapéuticos
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto por el diagnóstico previo del paciente de melanoma y cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama con medidas de control local (cirugía, radiación)
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3 o anti-CTLA-4
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o C que indique una infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (enfermedad infecciosa)
• Una afección médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, podría hacer que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el sujeto o podría afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar el estudio.
• Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado
• Evidencia de infección activa que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica 7 días antes del inicio de la terapia con el medicamento del estudio
• Cualquier otra enfermedad médica aguda o crónica.
• Sujetos que no pueden someterse a una venopunción y/o tolerar el acceso venoso
• Cualquier otra razón médica, psiquiátrica y/o social sólida según lo determine el investigador

• Cualquiera de los siguientes procedimientos o medicamentos:

  • Dentro de las 2 semanas anteriores al momento del tratamiento del estudio:

    • Corticoides sistémicos o tópicos a dosis inmunosupresoras (> 10 mg/día de prednisona o equivalente); esteroides inhalados o tópicos, y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de > 10 mg diarios equivalentes de prednisona, están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
    • Radiación paliativa o gamma

  • Dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio:

    • Cualquier fármaco citotóxico en investigación; se prohíbe la exposición a cualquier fármaco no citotóxico dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto); si 5 semividas son inferiores a 4 semanas, es obligatorio el acuerdo con el patrocinador/monitor médico
• Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con una inmunoterapia previa (p. ej., tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios ) excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una endocrinopatía)
• Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x límite superior normal institucional (ULN); se permitirán sujetos con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 x ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son </= 1 x ULN; si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2 x ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el investigador o la persona designada; cuando no se disponga de niveles repetidos dentro de las 24 horas, se debe repetir la prueba lo antes posible; si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 x ULN, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el investigador o la persona designada

• Para el Grupo C: enfermedad cardiovascular significativa o no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
  • Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio O dos o más procedimientos de revascularización coronaria
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología