원발 족세포 질환이 있는 피험자에서 ManNAc의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 1상 다회 용량 상승 연구
연구 개요
상세 설명
배경. ManNAc(N-아세틸 D-만노사민)은 N-아세틸 뉴라민산(Neu5Ac, 시알산)의 생물학적 전구체인 비하전 단당류입니다. 시알산은 당단백질과 당지질(글리칸)에 부착된 탄수화물 사슬의 음전하 말단 단당류입니다. 대부분의 글리칸은 세포 신호 기능을 제공하며 세포 표면에 자주 나타나거나 순환계로 분비됩니다. ManNAc는 현재 시알산 합성의 핵심 효소인 GNE 결핍으로 인해 발생하는 희귀 근이영양증인 GNE 근육병증(HIBM, 유전성 봉입체 근병증이라고도 함)에 대한 치료제로 개발 중입니다(clinicaltrials.gov; NCT01634750).
NCATS(TRND 프로그램; PI: Dr. Carrillo-Carrasco)와 NHGRI(Dr. Huizing, Dr. Malicdan; 스폰서: Dr. Gahl), 이들 중 대부분은 이 프로토콜의 준연구원입니다. NHGRI 기초 연구 그룹은 GNE가 결핍된 생쥐에서 족세포병증, 사구체 단백질 저시알화 및 중증 단백뇨를 기록했으며 경구 ManNAc 요법으로 족세포 미세구조가 개선되고 시알화는 증가하며 단백뇨는 감소한다는 사실을 발견했습니다. 미세 변화 질환(MCD), 초점 분절 사구체 경화증(FSGS) 및 막성 신장병증(MN)을 포함한 다양한 원발성 족세포 질환을 가진 피험자의 인간 신장 생검 조직도 사구체 저시알화(원고 준비 중)를 보여주었습니다.
목적. 우리는 원발 족세포 질환이 있는 신증 피험자에서 ManNAc의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 단계 1 증량 용량 연구를 수행할 것을 제안합니다.
주제. MCD, FSGS 또는 MN에 12명의 피험자를 등록할 것을 제안합니다. 최대 24명의 피험자가 선별 실패 및 철회를 수용하기 위해 등록할 수 있으며, 총 12명의 피험자가 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받습니다. 추정 사구체 여과율(eGFR)로 그룹화된 4개 그룹(각각 2-3명의 대상자)으로 피험자를 모집합니다.
간섭. 이 용량 증량 연구는 3,000mg/일 및 6,000mg/일의 2개의 진행성 ManNAc 용량 코호트(각각 N=6)를 포함할 것입니다. 약물 노출은 경구용 ManNAc 1회 투여 후 72시간 약동학 및 안전성 연구를 포함하는 단일 투여 단계와 ManNAc를 5일 동안 하루 2회 투여하는 다중 투여 단계에서 발생합니다. 용량 증가는 안전성 검토 위원회에 의해 모든 피험자에서 더 낮은 용량이 안전하다고 평가될 때 발생합니다.
결과. 자체 보고된 증상과 표준 실험실 테스트를 통해 안전성을 평가합니다. 혈장 ManNAc 및 Neu5Ac(시알산) 수준을 사용하여 약동학을 분석할 것입니다. 이러한 매개변수에 대한 감소된 eGFR의 효과를 평가할 것입니다. 연구 기간이 짧고 위약 대조군은 없지만 기준선에서 확장 단계가 끝날 때까지 단백뇨에 대한 ManNAc 요법의 효과를 연구 기반으로 조사할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- MCD, FSGS(붕괴 사구체병증 포함) 또는 MN을 나타내는 신장 생검. 사전 신장 생검은 포함을 위한 요구 사항입니다. 신장 생검 자료는 NIH 병리학(Dr. Avi Rosenberg 또는 그의 부재 시 다른 팀원) 진단을 확인합니다. FSGS와 관련하여 붕괴, 팁, 세포, 주변문 및 NOS를 포함한 모든 조직학적 변이가 포함됩니다. 기본, 적응 및 유전자 FSGS가 포함됩니다. 바이러스 관련 및 약물 관련 FSGS는 제외됩니다. 다발성 원발성 신질환을 포함하는 이유는 약동학이 유사할 가능성이 있고 이러한 모든 질병이 낮은 독성 프로필을 가진 효과적인 치료가 필요하기 때문입니다.
- 남녀 모두 체중이 40kg 이상인 18세 이상의 연령. 소아를 제외하는 근거는 신증 및/또는 감소된 GFR 환자에 대한 안전성 데이터가 부족하고 단백뇨 피험자에 대한 이점에 대한 증거가 없기 때문입니다.
- 피험자는 면역억제 요법(예: 프레드니손, 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 미코페놀레이트 모페틸)을 복용하지 않거나, 대안으로 -30일에서 +31일까지 이러한 요법의 안정적인 용량을 견딜 수 있어야 합니다. 의학적으로 필요한 경우 연구 중에 면역억제 요법이 조정됩니다. 레닌 안지오텐신 경로 억제제 요법을 받고 있는 피험자는 현재 요법을 중단하도록 요청받지 않고 연구에 포함될 것입니다.
- 무게 >40kg. 40-50kg의 피험자는 저용량 코호트 A에만 배치됩니다. 50kg을 초과하는 피험자는 코호트 A(3,000mg/일) 또는 코호트 B(6,000mg/일)에 배치될 수 있습니다. 이론적 근거는 전임상 동물 독성 연구에서 도출된 최대 허용 시작 용량인 193.5mg DEX-M74/kg 체중/일을 준수하는 것입니다.
- 무작위 배뇨 단백질/크레아티닌 비율이 > 1g/g인 피험자.
- 추정 사구체 여과율(eGFR)이 .15인 피험자 mL/분/1.73 m^2가 포함됩니다. 근거는 우리가 ManNAc 및 Neu5Ac(시알산) 대사(혈장 PK 포함)에 대한 eGFR의 효과를 결정하기를 원한다는 것입니다. 우리는 2개의 eGFR 그룹을 비교할 것입니다: 4기 CKD(eGFR 15-29 mL/min/1.73m^2)를 가진 피험자, 및 1기, 2기 또는 3기 CKD(eGFR 30 mL/min/1.73m^2 이상)를 가진 개인. 4기 CKD를 가진 개인을 위한 치료는 많은 치료가 문제가 되기 때문에(예: 칼시뉴린 억제제는 GFR을 더욱 낮추고 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 억제제의 강화는 GFR을 낮추고 혈청 칼륨 수치를 높일 수 있습니다. eGFR은 성인을 위한 CKD-EPI Cr/CystC 등식을 사용하여 혈청 크레아티닌(Cr) 및 시스타틴 C(CystC)를 사용하여 평가됩니다.
- 피험자는 혈액 수집, 약물 투여 및 연구 직원과의 효과적인 의사 소통을 포함하여 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
이성애 커플은 자궁 적출술, 난관 결찰술 또는 정관 절제술을 수행하지 않는 한 적어도 하나의 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 여기에는 장벽 방법, 경구 또는 주사(예: Norplant 또는 Depo-Provera) 피임 약물 및 자궁 내 장치가 포함될 수 있습니다.
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 없거나 제공할 수 없습니다.
- 부종을 조절하기 위해 정맥내 이뇨제를 사용해야 하는 피험자. 이는 혈관내 공간과 나머지 세포외액 부피 사이의 체액 이동을 초래할 수 있기 때문입니다. 경구 이뇨제는 배타적이지 않을 것이며, 필요하다면 연구 중에 정맥 이뇨제를 사용할 수 있는 옵션을 유보합니다.
- 대상은 이 프로토콜의 요구 사항을 준수하는 능력을 방해하는 정신 질환 또는 신경 질환을 가지고 있습니다. 여기에는 효과적인 의사소통을 방해하는 통제/치료되지 않은 정신병적 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 약물 남용 또는 의존, 반사회적 성격 장애, 공황 장애 또는 행동 문제가 포함되나 이에 국한되지 않습니다.
4 인지 기능 장애가 있거나 수감된 사람을 포함한 취약한 대상은 제외됩니다.
5. 혈액 샘플 채취에 적합한 말초 정맥 접근을 방해할 정도로 손상된 정맥 접근.
6. 피험자는 이 프로토콜의 요구 사항을 준수하는 능력을 방해하는 심각한 질병 징후가 있습니다.
7 항체 또는 바이러스 로드를 포함하여 양성 HIV 검사를 받은 피험자.
8. 혈액에 HBV 표면 항원 또는 HCV 항체가 포함된 개인.
9. 대상자는 정상 상한치의 3배보다 큰 간 실험실 매개변수(AST, ALT, GGTP)를 갖는다.
10. 피험자는 헤마토크릿이 .less인 빈혈 30 이상(남녀 모두).
11. 피험자는 임상적으로 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 혈액, 대사(당뇨병 포함) 또는 위장관 질환의 증거를 보이거나 즉각적인 외과적 개입이 필요한 상태를 가지고 있습니다.
12. 피험자는 연구 기간 중 언제든지 임신 중이거나 모유 수유 중입니다.
13. 피험자는 ManNAc 투약 전 60일 이내에 다른 연구 약물, 연구 장치 또는 연구 용도로 승인된 요법으로 치료를 받았습니다.
14. 피험자가 ManNAc에 과민 반응을 보이거나 연구자의 판단에 피험자를 부작용 위험이 증가된 상태에 두는 경우.
15. 계획된 ManNAc 투약 전 60일 이내에 대상체가 ManNAc, 시알산, 정맥내 면역글로불린(IVIG) 및/또는 시알산을 함유하는 다른 보충제(예: St. Johns Wort, 시알릴락토스)로 치료를 받았습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 A
3,000mg/일
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용량 증량
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실험적: 코호트 B
10,000mg/일
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용량 증량
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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자가 보고 증상 및 표준 실험실 테스트를 통해 안전성을 평가하기 위해
기간: 실험실 결과에 따른 입원 환자 체류
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자가 보고된 증상 및 표준 실험실 테스트에 의한 안전성.
감소된 eGFR의 효과를 평가할 것입니다.
ManNAc 요법이 기준선에서 확장 단계의 끝까지 단백뇨에 미치는 영향을 연구 기반으로 조사할 것입니다.
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실험실 결과에 따른 입원 환자 체류
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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낮은 혈청 알부민 및 감소된 eGFR의 효과를 평가할 것입니다.
기간: 확장 단계가 끝날 때까지의 기준선
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피험자는 eGFR 및 ManNAc 용량별로 모집 및 그룹화됩니다.
이러한 매개변수에 대한 감소된 eGFR의 효과를 평가할 것입니다.
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확장 단계가 끝날 때까지의 기준선
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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