Фаза 1 исследования множественных возрастающих доз для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики ManNAc у субъектов с первичными заболеваниями подоцитов

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Биопсия почки с признаками БМИ, ФСГС (включая коллапсирующую гломерулопатию) или МН. Предшествующая биопсия почки является обязательным условием для включения. Материалы биопсии почки будут рассмотрены патологоанатомом NIH (Dr. Ави Розенберг или другой член его команды в его отсутствие) для подтверждения диагноза. Что касается ФСГС, будут включены все гистологические варианты, включая коллапсирующий, кончиковый, клеточный, околокорневой и NOS; будут включены первичный, адаптивный и генетический ФСГС; будут исключены вирусно-ассоциированный и лекарственно-ассоциированный ФСГС. Обоснованием для включения множественных первичных нефротических заболеваний является то, что фармакокинетика, вероятно, будет сходной, и все эти заболевания нуждаются в эффективной терапии с низким профилем токсичности.
2. Возраст >18 лет с массой тела более 40 кг обоего пола. Основанием для исключения детей является отсутствие данных о безопасности для пациентов с нефротическим синдромом и/или сниженной СКФ, а также отсутствие доказательств пользы для пациентов с протеинурией.
3. Субъекты либо не должны принимать иммуносупрессивную терапию (например, преднизолон, циклоспорин, такролимус или микофенолата мофетил), либо, в качестве альтернативы, должны быть в состоянии переносить стабильную дозу такой терапии с -30 дня до +31 дня. При необходимости с медицинской точки зрения иммуносупрессивная терапия будет скорректирована во время исследования. Субъектам, получающим терапию ингибиторами ренин-ангиотензинового пути, не будет предложено прекратить их текущий режим, и они будут включены в исследование.
4. Вес >40 кг. Субъекты с массой тела 40-50 кг будут помещены только в когорту А с низкой дозой. Субъекты >50 кг могут быть помещены либо в когорту А (3000 мг/день), либо в когорту В (6000 мг/день). Обоснованием является соблюдение максимально допустимой начальной дозы 193,5 мг DEX-M74/кг массы тела/сутки, полученной в результате доклинических токсикологических исследований на животных.
5. Субъекты с соотношением белка/креатинина случайной порции мочи > 1 г/г.
6. Субъекты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 0,15 мл/мин/1,73 m^2 будет включено. Обоснование заключается в том, что мы хотим определить влияние eGFR на метаболизм ManNAc и Neu5Ac (сиаловая кислота) (включая фармакокинетику плазмы). Мы сравним 2 группы рСКФ: субъекты с 4 стадией ХБП (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м^2), и лица с ХБП 1, 2 или 3 стадии (рСКФ больше или равна 30 мл/мин/1,73 м^2). Терапия для людей с 4 стадией ХБП является особенно насущной неудовлетворенной потребностью, поскольку многие методы лечения становятся проблематичными (например, ингибиторы кальциневрина будут дополнительно снижать СКФ, а усиление действия ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может снизить СКФ и повысить уровень калия в сыворотке). рСКФ будет оцениваться с использованием сывороточного креатинина (Cr) и цистатина C (CystC) с использованием уравнения CKD-EPI Cr/CystC для взрослых.
7. Субъекты должны быть в состоянии соблюдать требования протокола, включая сбор крови, введение лекарств и эффективное общение с исследовательским персоналом.

8. Гетеросексуальные пары должны использовать по крайней мере одну эффективную форму контроля над рождаемостью, если только не была выполнена гистерэктомия, перевязка маточных труб или вазэктомия. К ним могут относиться следующие: барьерные методы, пероральные или инъекционные (например, Норплант или Депо-Провера) средства контрацепции и внутриматочные средства.

   КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Нежелание или неспособность дать информированное согласие.
2. Субъект, которому требуется внутривенное введение диуретиков для контроля отека, так как это может привести к сдвигу жидкости между внутрисосудистым пространством и остатком объема внеклеточной жидкости. Пероральные диуретики не будут исключением, и мы оставляем за собой возможность использовать внутривенные диуретики во время исследования, если это станет необходимым.
3. Субъект страдает психическим заболеванием или неврологическим заболеванием, которое может помешать выполнению требований настоящего протокола. Это включает, помимо прочего, неконтролируемую/нелеченую психотическую депрессию, биполярное расстройство, шизофрению, злоупотребление психоактивными веществами или зависимость, антисоциальное расстройство личности, паническое расстройство или поведенческие проблемы, которые мешают эффективному общению.

4 Уязвимые субъекты, в том числе с нарушенной когнитивной функцией или заключенные, будут исключены;

5. Скомпрометированный венозный доступ, препятствующий периферическому внутривенному доступу, подходящему для взятия образцов крови.

6. Субъект имеет тяжелое проявление заболевания, которое может помешать выполнению требований настоящего протокола.

7 Субъекты с положительным тестом на ВИЧ, включая антитела или вирусную нагрузку.

8. Лица, чья кровь содержит поверхностный антиген ВГВ или антитела ВГС.

9. У субъекта лабораторные показатели печени (АСТ, АЛТ, ГГТП) более чем в 3 раза превышают верхний предел нормы.

10. Субъект страдает анемией с пониженным гематокритом. не менее 30 (как для мужчин, так и для женщин).

11. Субъект демонстрирует признаки клинически значимого сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, гематологического, метаболического (включая сахарный диабет) или желудочно-кишечного заболевания заболевания или имеет состояние, требующее немедленного хирургического вмешательства.

12. Субъект беременна или кормит грудью в любой момент исследования.

13. Субъект получал лечение другим исследуемым препаратом, исследуемым устройством или утвержденной терапией для исследовательского использования менее чем за 60 дней до введения дозы ManNAc.

14. Субъект имеет повышенную чувствительность к ManNAc или, по мнению исследователя, имеет состояние, которое подвергает субъекта повышенному риску побочных эффектов.

15. Субъект получал лечение ManNAc, сиаловой кислотой, внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) и/или другими добавками, содержащими сиаловую кислоту (например, зверобой продырявленный, сиалиллактозу) менее чем за 60 дней до запланированного введения дозы ManNAc.