Vaiheen 1 usean nousevan annoksen tutkimus ManNAc:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikkaan arvioimiseksi potilailla, joilla on primaarisia podosyyttisairauksia

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Munuaisbiopsia, jossa ilmenee MCD, FSGS (mukaan lukien romahtava glomerulopatia) tai MN. Aiempi munuaisbiopsia on sisällyttämisen edellytys. NIH-patologia tarkistaa munuaisbiopsiamateriaalit (Dr. Avi Rosenberg tai muu hänen tiiminsä jäsen hänen poissa ollessaan) diagnoosin vahvistamiseksi. Mitä tulee FSGS:ään, mukaan luetaan kaikki histologiset variantit, mukaan lukien romahdus, kärki, solu, perihilar ja NOS; primaarinen, adaptiivinen ja geneettinen FSGS otetaan mukaan; viruksiin ja lääkkeisiin liittyvät FSGS:t suljetaan pois. Syynä useiden primaaristen nefroottisten sairauksien sisällyttämiseen on se, että farmakokinetiikka on todennäköisesti samanlainen ja kaikilla näillä sairauksilla on tarve tehokkaalle terapialle, jolla on matala toksisuusprofiili.
2. Ikä > 18 vuotta ja painaa yli 40 kg molemmista sukupuolista. Syynä lasten poissulkemiselle on se, että meillä ei ole turvallisuutta koskevia tietoja potilaista, joilla on nefroottinen ja/tai heikentynyt GFR, eikä meillä ole näyttöä hyödystä proteinuriapotilailla.
3. Koehenkilöt eivät saa joko käyttää immunosuppressiivista hoitoa (esim. prednisonia, syklosporiinia, takrolimuusia tai mykofenolaattimofetiilia) tai vaihtoehtoisesti he voivat sietää vakaan annoksen tällaista hoitoa päivästä -30 päivään +31. Jos lääketieteellisesti tarpeellista, immunosuppressiivista hoitoa säädetään tutkimuksen aikana. Koehenkilöitä, jotka saavat reniini-angiotensiinireitin estäjähoitoa, ei pyydetä keskeyttämään nykyistä hoitoa, ja heidät otetaan mukaan tutkimukseen.
4. Paino > 40 kg. 40–50 kg painavat koehenkilöt sijoitetaan vain pieniannoksiseen kohorttiin A. Yli 50 kg:n kohortti voidaan sijoittaa joko kohorttiin A (3 000 mg/vrk) tai kohorttiin B (6 000 mg/vrk). Perusteluna on noudattaa suurinta sallittua aloitusannosta 193,5 mg DEX-M74/kg/vrk, joka on johdettu prekliinisistä eläintoksikologisista tutkimuksista.
5. Potilaat, joiden satunnaisen tyhjän virtsan proteiini/kreatiniinisuhde on > 1 g/g.
6. Koehenkilöt, joilla on arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 sisällytetään. Syynä on, että haluamme määrittää eGFR:n vaikutuksen ManNAc- ja Neu5Ac- (siaalihappo)-aineenvaihduntaan (mukaan lukien plasman PK). Vertailemme kahta eGFR-ryhmää: koehenkilöt, joilla on vaiheen 4 krooninen sairaus (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m^2), ja yksilöt, joilla on vaiheen 1, 2 tai 3 CKD (eGFR suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min/1,73 m^2). Hoito potilaille, joilla on vaiheen 4 CKD, on erityisen pakottava tyydyttämätön tarve, koska monet hoidot tulevat ongelmallisiksi (esim. kalsineuriinin estäjät alentavat edelleen GFR:ää ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien tehostuminen voi alentaa GFR:ää ja nostaa seerumin kaliumtasoja). eGFR arvioidaan käyttämällä seerumin kreatiniinia (Cr) ja kystatiini C:tä (CystC) käyttämällä aikuisten CKD-EPI Cr/CystC -yhtälöä.
7. Tutkittavien on kyettävä noudattamaan protokollan vaatimuksia, mukaan lukien verenotto, lääkkeiden antaminen ja tehokas viestintä tutkimushenkilöstön kanssa.

8. Heteroseksuaalisten parien on käytettävä vähintään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää, ellei kohdunpoistoa, munanjohtimen ligaatiota tai vasektomiaa ole tehty. Näitä voivat olla esimerkiksi estemenetelmät, oraalinen tai injektio (esimerkiksi Norplant tai Depo-Provera) ehkäisyvalmisteet ja kohdunsisäiset laitteet.

   POISTAMISKRITEERIT:

1. Ei halua tai ei pysty antamaan tietoista suostumusta.
2. Potilas, joka tarvitsee suonensisäisten diureettien käyttöä turvotuksen hallitsemiseksi, koska tämä voi johtaa nesteen siirtymiseen suonensisäisen tilan ja muun ekstrasellulaarisen nesteen tilavuuden välillä. Suun kautta otettavat diureetit eivät ole poissulkevia, ja pidätämme mahdollisuuden käyttää suonensisäisiä diureetteja tutkimuksen aikana, jos se on tarpeen.
3. Tutkittavalla on psykiatrinen sairaus tai neurologinen sairaus, joka häiritsee kykyä noudattaa tämän protokollan vaatimuksia. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, hallitsematon/hoitamaton psykoottinen masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus, epäsosiaalinen persoonallisuushäiriö, paniikkihäiriö tai käyttäytymisongelmat, jotka häiritsevät tehokasta viestintää.

4 Haavoittuvat henkilöt, mukaan lukien ne, joiden kognitiivinen toiminta on heikentynyt tai jotka ovat vangittuina, jätetään pois.

5. Laskimopääsy heikentynyt siten, että se häiritsee verinäytteiden ottamiseen soveltuvaa perifeeristä laskimonsisäistä pääsyä.

6. Tutkittavalla on vakava sairauden ilmentymä, joka häiritsee kykyä noudattaa tämän protokollan vaatimuksia.

7 Koehenkilöt, joilla on positiivinen HIV-testi, mukaan lukien vasta-aine- tai viruskuorma.

8. Henkilöt, joiden veri sisältää HBV-pinta-antigeeniä tai HCV-vasta-ainetta.

9. Tutkittavan maksan laboratorioarvot (AST, ALT, GGTP) ovat yli 3 kertaa normaalin ylärajaa suuremmat.

10. Kohde on aneeminen ja hematokriitti .vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 30 (sekä miehille että naisille).

11. Kohde osoittaa kliinisesti merkittävää sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, munuais-, hematologista, metabolista (mukaan lukien diabetes mellitus) tai maha-suolikanavan sairautta tai hänellä on tila, joka vaatii välitöntä leikkausta.

12. Kohde on raskaana tai imettää milloin tahansa tutkimuksen aikana.

13. Kohde on saanut hoitoa toisella tutkimuslääkkeellä, tutkimuslaitteella tai tutkimuskäyttöön hyväksytyllä hoidolla alle 60 päivää ennen ManNAc-annostusta.

14. Tutkittavalla on yliherkkyys ManNAc:lle tai hänellä on tutkijan arvion mukaan sairaus, joka lisää koehenkilön riskiä haittavaikutuksista.

15. Kohdetta on hoidettu ManNAc:lla, siaalihapolla, suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIG) ja/tai muilla siaalihappoa sisältävillä lisäravinteilla (esim. mäkikuisma, sialyylilaktoosi) alle 60 päivää ennen suunniteltua ManNAc-annostusta.