Studie fáze 1 s více vzestupnými dávkami k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ManNAc u subjektů s primárními onemocněními podocytů

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Biopsie ledvin manifestující MCD, FSGS (včetně kolabující glomerulopatie) nebo MN. Předpokladem pro zařazení je předchozí biopsie ledviny. Materiály pro biopsii ledvin budou přezkoumány patologií NIH (Dr. Avi Rosenberg nebo jiný člen jeho týmu v jeho nepřítomnosti), aby potvrdil diagnózu. S ohledem na FSGS budou zahrnuty všechny histologické varianty, včetně kolabující, špičky, buněčné, perihilární a NOS; budou zahrnuty primární, adaptivní a genetické FSGS; FSGS související s viry a léky budou vyloučeny. Důvodem pro zahrnutí více primárních nefrotických onemocnění je to, že farmakokinetika je pravděpodobně podobná a všechna tato onemocnění vyžadují účinnou terapii s nízkým profilem toxicity.
2. Věk >18 let s hmotností vyšší než 40 kg u obou pohlaví. Důvodem pro vyloučení dětí je, že nám chybí údaje o bezpečnosti pro pacienty s nefrotickou a/nebo sníženou GFR a že nemáme žádné důkazy o přínosu u pacientů s proteinurií.
3. Subjekty buď nesmí užívat imunosupresivní terapii (např. prednison, cyklosporin, takrolimus nebo mykofenolát mofetil), nebo alternativně být schopny tolerovat stabilní dávku takové terapie od dne -30 do dne +31. Pokud je to z lékařského hlediska nezbytné, bude imunosupresivní léčba během studie upravena. Subjekty, které jsou na léčbě inhibitorem renin angiotensinové dráhy, nebudou požádány, aby přerušily svůj současný režim a budou zahrnuty do studie.
4. Hmotnost > 40 kg. Jedinci s hmotností 40-50 kg budou zařazeni pouze do kohorty A s nízkou dávkou. Subjekty >50 kg mohou být zařazeny buď do kohorty A (3 000 mg/den) nebo do kohorty B (6 000 mg/den). Důvodem je dodržení maximální povolené počáteční dávky 193,5 mg DEX-M74/kg tělesné hmotnosti/den, odvozené z preklinických toxikologických studií na zvířatech.
5. Subjekty s náhodným poměrem protein/kreatinin v moči > 1 g/g.
6. Subjekty s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) 0,15 ml/min/1,73 m^2 bude zahrnuto. Důvodem je, že chceme určit účinek eGFR na metabolismus ManNAc a Neu5Ac (kyselina sialová) (včetně plazmatické PK). Porovnáme 2 skupiny eGFR: subjekty se stádiem 4 CKD (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m^2), a jedinci s CKD stadia 1, 2 nebo 3 (eGFR větší nebo rovný 30 ml/min/1,73 m^2). Terapie pro jedince s CKD stadia 4 je obzvláště naléhavou neuspokojenou potřebou, protože mnoho terapií se stává problematickými (např. inhibitory kalcineurinu dále sníží GFR a intenzifikace inhibitorů renin-angiotenzin-aldosteronového systému může snížit GFR a zvýšit hladiny draslíku v séru). eGFR bude hodnocena pomocí sérového kreatininu (Cr) a cystatinu C (CystC) pomocí rovnice CKD-EPI Cr/CystC pro dospělé.
7. Subjekty musí být schopny splnit požadavky protokolu, včetně odběru krve, podávání léků a efektivní komunikace se studijním personálem.

8. Heterosexuální páry musí používat alespoň jednu účinnou formu antikoncepce, pokud nebyla provedena hysterektomie, podvázání vejcovodů nebo vasektomie. Mohou zahrnovat následující: bariérové ​​metody, perorální nebo injekční (například Norplant nebo Depo-Provera), antikoncepční léky a nitroděložní tělíska.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Neochota nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas.
2. Subjekt, který vyžaduje použití intravenózních diuretik ke kontrole edému, protože to může vést k přesunům tekutiny mezi intravaskulárním prostorem a zbytkem objemu extracelulární tekutiny. Perorální diuretika nebudou vylučující a vyhrazujeme si možnost použít během studie intravenózní diuretika, pokud to bude nutné.
3. Subjekt má psychiatrické onemocnění nebo neurologické onemocnění, které by narušovalo schopnost vyhovět požadavkům tohoto protokolu. To zahrnuje, ale není omezeno na nekontrolovanou/neléčenou psychotickou depresi, bipolární poruchu, schizofrenii, zneužívání návykových látek nebo závislost, antisociální poruchu osobnosti, panickou poruchu nebo problémy s chováním, které narušují efektivní komunikaci.

4 Zranitelné subjekty, včetně těch, kteří mají zhoršené kognitivní funkce nebo jsou uvězněni, budou vyloučeni;

5. Ohrožený žilní přístup, který by narušoval periferní intravenózní přístup vhodný pro odběr vzorků krve.

6. Subjekt má závažné projevy onemocnění, které by narušovaly schopnost vyhovět požadavkům tohoto protokolu.

7 Subjekty s pozitivním testem na HIV včetně protilátek nebo virové zátěže.

8. Jedinci, jejichž krev obsahuje povrchový antigen HBV nebo protilátku proti HCV.

9. Subjekt má jaterní laboratorní parametry (AST, ALT, GGTP) vyšší než trojnásobek horní hranice normálu.

10. Subjekt je anemický s hematokritem menším než nebo rovno 30 (pro muže i ženy).

11. Subjekt vykazuje známky klinicky významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, metabolického (včetně diabetes mellitus) nebo gastrointestinálního onemocnění nebo má stav, který vyžaduje okamžitý chirurgický zákrok.

12. Subjekt je těhotný nebo kojí kdykoli během studie.

13. Subjekt byl léčen jiným zkoumaným lékem, zkušebním zařízením nebo schválenou terapií pro zkušební použití méně než 60 dní před podáním ManNAc.

14. Subjekt má přecitlivělost na ManNAc nebo podle úsudku zkoušejícího má stav, který ho vystavuje zvýšenému riziku nežádoucích účinků.

15. Subjekt byl léčen ManNAc, kyselinou sialovou, intravenózním imunoglobulinem (IVIG) a/nebo jinými doplňky obsahujícími kyselinu sialovou (např. třezalka tečkovaná, sialylaktóza) méně než 60 dní před plánovaným dávkováním ManNAc.