Eine Phase-1-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ManNAc bei Patienten mit primären Podozytenerkrankungen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Nierenbiopsie mit manifester MCD, FSGS (einschließlich kollabierender Glomerulopathie) oder MN. Voraussetzung für die Aufnahme ist eine vorherige Nierenbiopsie. Nierenbiopsiematerialien werden von der NIH-Pathologie (Dr. Avi Rosenberg oder ein anderes Mitglied seines Teams in seiner Abwesenheit), um die Diagnose zu bestätigen. In Bezug auf FSGS werden alle histologischen Varianten, einschließlich kollabierender, spitzer, zellulärer, perihilärer und NOS, eingeschlossen; primäre, adaptive und genetische FSGS werden eingeschlossen; virusassoziierte und arzneimittelassoziierte FSGS werden ausgeschlossen. Der Grund für die Einbeziehung mehrerer primärer nephrotischer Erkrankungen ist, dass die Pharmakokinetik wahrscheinlich ähnlich ist und alle diese Erkrankungen eine wirksame Therapie mit niedrigem Toxizitätsprofil erfordern.
2. Alter > 18 Jahre mit einem Gewicht von mehr als 40 kg beiderlei Geschlechts. Der Grund für den Ausschluss von Kindern ist, dass uns Sicherheitsdaten für Patienten mit nephrotischer und/oder reduzierter GFR fehlen und dass wir keinen Beweis für einen Nutzen bei proteinurischen Probanden haben.
3. Die Probanden dürfen entweder keine immunsuppressive Therapie einnehmen (z. B. Prednison, Cyclosporin, Tacrolimus oder Mycophenolatmofetil) oder alternativ in der Lage sein, eine stabile Dosis einer solchen Therapie von Tag -30 bis Tag +31 zu vertragen. Falls medizinisch notwendig, wird die immunsuppressive Therapie während der Studie angepasst. Probanden, die eine Therapie mit einem Renin-Angiotensin-Signalweg-Inhibitor erhalten, werden nicht aufgefordert, ihre aktuelle Behandlung abzubrechen, und werden in die Studie aufgenommen.
4. Gewicht >40 kg. Probanden mit einem Gewicht von 40 bis 50 kg werden nur in die Niedrigdosis-Kohorte A aufgenommen. Probanden >50 kg können entweder in Kohorte A (3.000 mg/Tag) oder Kohorte B (6.000 mg/Tag) aufgenommen werden. Das Grundprinzip ist die Einhaltung der maximal zulässigen Anfangsdosis von 193,5 mg DEX-M74/kg Körpergewicht/Tag, abgeleitet aus präklinischen toxikologischen Studien an Tieren.
5. Probanden mit einem zufälligen Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin von > 1 g/g.
6. Probanden mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 wird eingeschlossen. Der Grund dafür ist, dass wir die Wirkung von eGFR auf den Metabolismus von ManNAc und Neu5Ac (Sialinsäure) (einschließlich Plasma-PK) bestimmen möchten. Wir werden 2 eGFR-Gruppen vergleichen: Probanden mit CKD im Stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m^2), und Personen mit CKD im Stadium 1, 2 oder 3 (eGFR größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2). Die Therapie von Personen mit CKD im Stadium 4 ist ein besonders zwingender ungedeckter Bedarf, da viele Therapien problematisch werden (z. Calcineurin-Inhibitoren werden die GFR weiter senken und eine Intensivierung von Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren kann die GFR senken und die Serumkaliumspiegel erhöhen). Die eGFR wird anhand von Serumkreatinin (Cr) und Cystatin C (CystC) unter Verwendung der CKD-EPI-Cr/CystC-Gleichung für Erwachsene bewertet.
7. Die Probanden müssen in der Lage sein, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen, einschließlich Blutentnahme, Medikamentenverabreichung und effektiver Kommunikation mit dem Studienpersonal.

8. Heterosexuelle Paare müssen mindestens eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, es wurde eine Hysterektomie, Eileiterunterbindung oder Vasektomie durchgeführt. Diese können Folgendes umfassen: Barrieremethoden, orale oder injizierte (z. B. Norplant oder Depo-Provera), Verhütungsmedikamente und Intrauterinpessaren.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Nicht bereit oder nicht in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
2. Patienten, die intravenöse Diuretika zur Kontrolle von Ödemen benötigen, da dies zu Flüssigkeitsverschiebungen zwischen dem intravaskulären Raum und dem restlichen extrazellulären Flüssigkeitsvolumen führen kann. Orale Diuretika werden nicht ausgeschlossen, und wir behalten uns die Option vor, während der Studie intravenöse Diuretika zu verwenden, falls dies erforderlich wird.
3. Das Subjekt hat eine psychiatrische oder neurologische Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Anforderungen dieses Protokolls zu erfüllen. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte/unbehandelte psychotische Depression, bipolare Störung, Schizophrenie, Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, antisoziale Persönlichkeitsstörung, Panikstörung oder Verhaltensprobleme, die eine effektive Kommunikation beeinträchtigen.

4 Gefährdete Personen, einschließlich Personen mit eingeschränkter kognitiver Funktion oder Personen, die inhaftiert sind, werden ausgeschlossen;

5. Beeinträchtigter venöser Zugang, so dass er den peripheren intravenösen Zugang beeinträchtigen würde, der für die Entnahme von Blutproben geeignet ist.

6. Das Subjekt hat eine schwere Krankheitsmanifestation, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Anforderungen dieses Protokolls zu erfüllen.

7 Probanden mit positivem HIV-Test, einschließlich Antikörper- oder Viruslast.

8. Personen, deren Blut HBV-Oberflächenantigen oder HCV-Antikörper enthält.

9. Das Subjekt hat hepatische Laborparameter (AST, ALT, GGTP) von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze.

10. Das Subjekt ist anämisch mit einem Hämatokritwert von weniger als oder gleich 30 (sowohl für Männer als auch für Frauen).

11. Das Subjekt zeigt Anzeichen einer klinisch signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, metabolischen (einschließlich Diabetes mellitus) oder gastrointestinalen Erkrankung oder hat einen Zustand, der einen sofortigen chirurgischen Eingriff erfordert.

12. Das Subjekt ist zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie schwanger oder stillt.

13. Das Subjekt hat weniger als 60 Tage vor der ManNAc-Dosierung eine Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat, Prüfgerät oder einer zugelassenen Therapie für Prüfzwecke erhalten.

14. Das Subjekt hat eine Überempfindlichkeit gegen ManNAc oder hat nach Einschätzung des Ermittlers einen Zustand, der das Subjekt einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen aussetzt.

15. Das Subjekt wurde weniger als 60 Tage vor der geplanten ManNAc-Dosierung mit ManNAc, Sialinsäure, intravenösem Immunglobulin (IVIG) und / oder anderen Nahrungsergänzungsmitteln behandelt, die Sialinsäure enthalten (z. B. Johanniskraut, Sialyllactose).