Een fase 1-onderzoek met meerdere oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van ManNAc te evalueren bij proefpersonen met primaire podocytenziekten

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Nierbiopsie die MCD, FSGS (inclusief collapsing glomerulopathy) of MN manifesteert. Voorafgaande nierbiopsie is een vereiste voor opname. Nierbiopsiematerialen zullen worden beoordeeld door NIH pathologie (Dr. Avi Rosenberg, of een ander lid van zijn team in zijn afwezigheid) om de diagnose te bevestigen. Met betrekking tot FSGS zullen alle histologische varianten, inclusief collapsing, tip, cellular, perihilar en NOS worden opgenomen; primaire, adaptieve en genetische FSGS zullen worden opgenomen; virus-geassocieerde en geneesmiddel-geassocieerde FSGS zullen worden uitgesloten. De grondgedachte voor het opnemen van meerdere primaire nefrotische ziekten is dat de farmacokinetiek waarschijnlijk vergelijkbaar is en dat al deze ziekten behoefte hebben aan effectieve therapie met een laag toxiciteitsprofiel.
2. Leeftijd >18 jaar met een gewicht van meer dan 40 kg van beide geslachten. De grondgedachte voor het uitsluiten van kinderen is dat het ons ontbreekt aan veiligheidsgegevens voor patiënten met nefrotische en/of verminderde GFR en dat we geen bewijs hebben voor een voordeel bij proefpersonen met proteïnurie.
3. Proefpersonen mogen ofwel geen immunosuppressieve therapie ondergaan (bijv. prednison, ciclosporine, tacrolimus of mycofenolaatmofetil) ofwel een stabiele dosis van een dergelijke therapie kunnen verdragen van dag -30 tot dag +31. Indien medisch noodzakelijk wordt de immunosuppressieve therapie tijdens het onderzoek aangepast. Proefpersonen die renine-angiotensineremmers gebruiken, zullen niet worden gevraagd hun huidige regime te staken en zullen in het onderzoek worden opgenomen.
4. Gewicht >40 kg. Proefpersonen van 40-50 kg worden alleen in cohort A met lage dosis geplaatst. Proefpersonen >50 kg kunnen in cohort A (3.000 mg/dag) of cohort B (6.000 mg/dag) worden geplaatst. De grondgedachte is om vast te houden aan de maximaal toegestane startdosis van 193,5 mg DEX-M74/kg lichaamsgewicht/dag, afgeleid van preklinische toxicologische onderzoeken bij dieren.
5. Proefpersonen met willekeurige lege urine eiwit/creatinine-ratio > 1 g/g.
6. Onderwerpen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 zal worden opgenomen. De grondgedachte is dat we het effect van eGFR op het metabolisme van ManNAc en Neu5Ac (siaalzuur) (inclusief plasma PK) willen bepalen. We zullen 2 eGFR-groepen vergelijken: proefpersonen met stadium 4 CKD (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m^2), en personen met stadium 1, 2 of 3 CKD (eGFR hoger dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2). Therapie voor personen met CKD in stadium 4 is een bijzonder dwingende onvervulde behoefte, aangezien veel therapieën problematisch worden (bijv. calcineurineremmers zullen de GFR verder verlagen en intensivering van renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers kan de GFR verlagen en de serumkaliumspiegels verhogen). eGFR zal worden beoordeeld met behulp van serumcreatinine (Cr) en cystatine C (CystC) met behulp van de CKD-EPI Cr/CystC-vergelijking voor volwassenen.
7. Onderwerpen moeten kunnen voldoen aan de vereisten van het protocol, waaronder bloedafname, medicijntoediening en effectieve communicatie met onderzoekspersoneel.

8. Heteroseksuele paren moeten ten minste één effectieve vorm van anticonceptie gebruiken, tenzij een hysterectomie, afbinden van de eileiders of vasectomie is uitgevoerd. Deze kunnen het volgende omvatten: barrièremethoden, orale of een injectie (bijvoorbeeld Norplant of Depo-Provera) anticonceptiemedicatie en intra-uteriene apparaten.

   UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Niet bereid of niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Proefpersoon die intraveneuze diuretica nodig heeft om oedeem onder controle te houden, aangezien dit kan leiden tot vloeistofverschuivingen tussen de intravasculaire ruimte en de rest van het extracellulaire vloeistofvolume. Orale diuretica sluiten niet uit en we behouden ons de mogelijkheid voor om tijdens het onderzoek intraveneuze diuretica te gebruiken als dit nodig wordt.
3. Proefpersoon heeft een psychiatrische ziekte of neurologische aandoening die het vermogen om te voldoen aan de vereisten van dit protocol zou belemmeren. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, ongecontroleerde/onbehandelde psychotische depressie, bipolaire stoornis, schizofrenie, middelenmisbruik of -afhankelijkheid, antisociale persoonlijkheidsstoornis, paniekstoornis of gedragsproblemen die effectieve communicatie belemmeren.

4 Kwetsbare proefpersonen, inclusief degenen met een verminderde cognitieve functie of gedetineerden, worden uitgesloten;

5. Gecompromitteerde veneuze toegang, zodanig dat deze de perifere intraveneuze toegang die geschikt is voor het nemen van bloedmonsters zou verstoren.

6. Proefpersoon heeft een ernstige ziektemanifestatie die het vermogen om te voldoen aan de vereisten van dit protocol zou belemmeren.

7 Proefpersonen met een positieve hiv-test inclusief antilichaam- of viral load.

8. Personen van wie het bloed HBV-oppervlakteantigeen of HCV-antilichaam bevat.

9. Proefpersoon heeft leverlaboratoriumparameters (AST, ALT, GGTP) hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal.

10. Proefpersoon is anemisch met hematocriet.loos dan of gelijk aan 30 (voor zowel mannen als vrouwen).

11. Proefpersoon vertoont tekenen van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, lever-, nier-, hematologische, metabole (waaronder diabetes mellitus) of gastro-intestinale aandoeningen, of heeft een aandoening die onmiddellijke chirurgische interventie vereist.

12. Proefpersoon is op enig moment tijdens het onderzoek zwanger of geeft borstvoeding.

13. Proefpersoon heeft minder dan 60 dagen voorafgaand aan de ManNAc-dosering een behandeling ondergaan met een ander onderzoeksgeneesmiddel, een ander onderzoeksapparaat of een goedgekeurde therapie voor gebruik in onderzoek.

14. De proefpersoon is overgevoelig voor ManNAc of heeft naar het oordeel van de onderzoeker een aandoening waardoor de proefpersoon een verhoogd risico loopt op bijwerkingen.

15. Proefpersoon is behandeld met ManNAc, siaalzuur, intraveneuze immunoglobuline (IVIG) en/of andere supplementen die siaalzuur bevatten (bijv. St. Janskruid, sialyllactose) minder dan 60 dagen voorafgaand aan de geplande ManNAc-dosering.