Et fase 1-studie med flere stigende doser for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​ManNAc hos forsøgspersoner med primære podocytsygdomme

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Nyrebiopsi, der manifesterer MCD, FSGS (inklusive kollapsende glomerulopati) eller MN. Forudgående nyrebiopsi er et krav for inklusion. Nyrebiopsimaterialer vil blive gennemgået af NIH-patologi (Dr. Avi Rosenberg, eller et andet medlem af hans team i hans fravær) for at bekræfte diagnosen. Med hensyn til FSGS vil alle histologiske varianter, inklusive kollaps, tip, cellular, perihilar og NOS blive inkluderet; primær, adaptiv og genetisk FSGS vil blive inkluderet; viral-associeret og lægemiddel-associeret FSGS vil blive udelukket. Begrundelsen for at inkludere flere primære nefrotiske sygdomme er, at farmakokinetikken sandsynligvis er ens, og at alle disse sygdomme har behov for effektiv behandling med lav toksicitetsprofil.
2. Alder >18 år, der vejer mere end 40 kg af begge køn. Begrundelsen for at udelukke børn er, at vi mangler sikkerhedsdata for patienter med nefrotisk og/eller nedsat GFR, og at vi ikke har nogen evidens for fordele hos proteinuriske forsøgspersoner.
3. Forsøgspersoner må enten ikke tage immunsuppressiv terapi (f.eks. prednison, cyclosporin, tacrolimus eller mycophenolatmofetil) eller alternativt være i stand til at tolerere en stabil dosis af en sådan terapi fra dag -30 til dag +31. Hvis det er medicinsk nødvendigt, vil immunsuppressiv terapi blive justeret under undersøgelsen. Forsøgspersoner, der er i behandling med renin-angiotensin-vejhæmmere, vil ikke blive bedt om at seponere deres nuværende regimen og vil blive inkluderet i undersøgelsen.
4. Vægt >40 kg. Forsøgspersoner på 40-50 kg vil kun blive placeret i lavdosis kohorte A. Forsøgspersoner >50 kg kan placeres i enten kohorte A (3.000 mg/dag) eller kohorte B (6.000 mg/dag). Begrundelsen er at overholde den maksimalt tilladte startdosis på 193,5 mg DEX-M74/kg legemsvægt/dag, udledt af prækliniske dyretoksikologiske undersøgelser.
5. Forsøgspersoner med tilfældigt tom urinprotein/kreatinin-forhold > 1 g/g.
6. Forsøgspersoner med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 vil blive inkluderet. Begrundelsen er, at vi ønsker at bestemme effekten af ​​eGFR på ManNAc og Neu5Ac (sialinsyre) metabolisme (inklusive plasma PK). Vi vil sammenligne 2 eGFR-grupper: forsøgspersoner med stadium 4 CKD (eGFR 15-29 mL/min/1,73m^2), og personer med stadium 1, 2 eller 3 CKD (eGFR større end eller lig med 30 ml/min/1,73m^2). Terapi for personer med stadium 4 CKD er et særligt tvingende udækket behov, da mange behandlinger bliver problematiske (f.eks. calcineurinhæmmere vil yderligere sænke GFR, og intensivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemhæmmere kan sænke GFR og hæve serumkaliumniveauer). eGFR vil blive vurderet ved hjælp af serumkreatinin (Cr) og cystatin C (CystC) ved hjælp af CKD-EPI Cr/CystC-ligningen for voksne.
7. Forsøgspersoner skal være i stand til at overholde kravene i protokollen, herunder blodopsamling, lægemiddeladministration og effektiv kommunikation med undersøgelsens personale.

8. Heteroseksuelle par skal bruge mindst én effektiv form for prævention, medmindre en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi er blevet udført. Disse kan omfatte følgende: barrieremetoder, oral eller en injektion (f.eks. Norplant eller Depo-Provera), præventionsmedicin og intrauterine anordninger.

   EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Uvillig eller ude af stand til at give informeret samtykke.
2. Person, som kræver brug af intravenøse diuretika for at kontrollere ødem, da dette kan resultere i væskeskift mellem det intravaskulære rum og resten af ​​det ekstracellulære væskevolumen. Orale diuretika vil ikke være udelukkende, og vi forbeholder os muligheden for at bruge intravenøse diuretika under undersøgelsen, hvis dette bliver nødvendigt.
3. Forsøgspersonen har en psykiatrisk sygdom eller neurologisk sygdom, der ville forstyrre evnen til at overholde kravene i denne protokol. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret/ubehandlet psykotisk depression, bipolar lidelse, skizofreni, stofmisbrug eller afhængighed, antisocial personlighedsforstyrrelse, panikangst eller adfærdsproblemer, som forstyrrer effektiv kommunikation.

4 Sårbare personer, herunder personer med nedsat kognitiv funktion eller er fængslet, vil blive udelukket;

5. Kompromitteret venøs adgang, sådan at det ville forstyrre perifer intravenøs adgang, der er egnet til at tage blodprøver.

6. Forsøgspersonen har en alvorlig sygdomsmanifestation, der ville forstyrre evnen til at overholde kravene i denne protokol.

7 forsøgspersoner med en positiv HIV-test inklusive antistof eller viral belastning.

8. Personer, hvis blod indeholder HBV-overfladeantigen eller HCV-antistof.

9. Forsøgspersonen har hepatiske laboratorieparametre (AST, ALT, GGTP) større end 3 gange den øvre normalgrænse.

10. Forsøgspersonen er anæmisk med mindre hæmatokrit end eller lig med 30 (for både mænd og kvinder).

11. Personen viser tegn på klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, renal, hæmatologisk, metabolisk (herunder diabetes mellitus) eller gastrointestinal sygdom, eller har en tilstand, der kræver øjeblikkelig kirurgisk indgreb.

12. Forsøgspersonen er gravid eller ammer på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.

13. Forsøgspersonen har modtaget behandling med et andet forsøgslægemiddel, forsøgsudstyr eller godkendt terapi til forsøgsbrug mindre end 60 dage før ManNAc-dosering.

14. Forsøgspersonen har en overfølsomhed over for ManNAc eller har efter investigators vurdering en tilstand, der giver forsøgspersonen øget risiko for bivirkninger.

15. Personen er blevet behandlet med ManNAc, sialinsyre, intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) og/eller andre kosttilskud indeholdende sialinsyre (f.eks. perikon, sialyllactose) mindre end 60 dage før planlagt ManNAc-dosering.