En fas 1-studie med flera stigande doser för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för ManNAc hos patienter med primära podocytsjukdomar

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Njurbiopsi som manifesterar MCD, FSGS (inklusive kollapsande glomerulopati) eller MN. Tidigare njurbiopsi är ett krav för inkludering. Njurbiopsimaterial kommer att granskas av NIH-patologi (Dr. Avi Rosenberg, eller en annan medlem av hans team i hans frånvaro) för att bekräfta diagnosen. När det gäller FSGS kommer alla histologiska varianter, inklusive kollaps, spets, cellulär, perihilär och NOS att inkluderas; primär, adaptiv och genetisk FSGS kommer att inkluderas; virusassocierad och läkemedelsassocierad FSGS kommer att exkluderas. Skälet för att inkludera flera primära nefrotiska sjukdomar är att farmakokinetiken sannolikt är likartad och att alla dessa sjukdomar har ett behov av effektiv terapi med låg toxicitetsprofil.
2. Ålder >18 år som väger mer än 40 kg av båda könen. Skälet för att utesluta barn är att vi saknar säkerhetsdata för patienter med nefrotisk och/eller reducerad GFR och att vi inte har några bevis för nytta hos proteinuriska patienter.
3. Försökspersoner får antingen inte ta immunsuppressiv terapi (t.ex. prednison, ciklosporin, takrolimus eller mykofenolatmofetil) eller, alternativt, kunna tolerera en stabil dos av en sådan terapi från dag -30 till dag +31. Om det är medicinskt nödvändigt kommer immunsuppressiv terapi att justeras under studien. Försökspersoner som behandlas med renin-angiotensinvägshämmare kommer inte att uppmanas att avbryta sin nuvarande behandling och kommer att inkluderas i studien.
4. Vikt >40 kg. Försökspersoner 40-50 kg kommer endast att placeras i lågdoskohort A. Försökspersoner >50 kg kan placeras i antingen kohort A (3 000 mg/dag) eller kohort B (6 000 mg/dag). Skälet är att följa den maximalt tillåtna startdosen på 193,5 mg DEX-M74/kg kroppsvikt/dag, härledd från prekliniska djurtoxikologiska studier.
5. Försökspersoner med slumpmässigt urinprotein/kreatininförhållande > 1 g/g.
6. Försökspersoner med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 kommer att inkluderas. Skälet är att vi vill bestämma effekten av eGFR på ManNAc och Neu5Ac (sialinsyra) metabolism (inklusive plasma PK). Vi kommer att jämföra två eGFR-grupper: försökspersoner med stadium 4 CKD (eGFR 15-29 mL/min/1,73m^2), och individer med stadium 1, 2 eller 3 CKD (eGFR större än eller lika med 30 ml/min/1,73m^2). Terapi för individer med stadium 4 CKD är ett särskilt tvingande ouppfyllt behov, eftersom många terapier blir problematiska (t.ex. kalcineurinhämmare kommer att sänka GFR ytterligare och intensifiering av renin-angiotensin-aldosteronsystemhämmare kan sänka GFR och höja serumkaliumnivåerna). eGFR kommer att bedömas med serumkreatinin (Cr) och cystatin C (CystC) med CKD-EPI Cr/CystC-ekvationen för vuxna.
7. Försökspersonerna måste kunna uppfylla kraven i protokollet, inklusive blodinsamling, läkemedelsadministration och effektiv kommunikation med studiepersonalen.

8. Heterosexuella par måste använda minst en effektiv form av preventivmedel, såvida inte en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi har utförts. Dessa kan inkludera följande: barriärmetoder, orala eller en injektion (till exempel Norplant eller Depo-Provera), preventivmedel och intrauterina anordningar.

   EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Ovillig eller oförmögen att ge informerat samtycke.
2. Person som kräver användning av intravenösa diuretika för att kontrollera ödem, eftersom detta kan resultera i vätskeförskjutningar mellan det intravaskulära utrymmet och resten av extracellulär vätskevolym. Orala diuretika kommer inte att vara uteslutande, och vi reserverar oss för att använda intravenösa diuretika under studien om detta blir nödvändigt.
3. Försökspersonen har en psykiatrisk sjukdom eller neurologisk sjukdom som skulle störa förmågan att följa kraven i detta protokoll. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, okontrollerad/obehandlad psykotisk depression, bipolär sjukdom, schizofreni, missbruk eller beroende, antisocial personlighetsstörning, panikstörning eller beteendeproblem som stör effektiv kommunikation.

4 Sårbara försökspersoner, inklusive de med nedsatt kognitiv funktion eller är fängslade, kommer att exkluderas;

5. Försämrad venåtkomst, så att den skulle störa perifer intravenös åtkomst som är lämplig för att ta blodprover.

6. Försökspersonen har en allvarlig sjukdomsmanifestation som skulle störa förmågan att följa kraven i detta protokoll.

7 försökspersoner med ett positivt HIV-test inklusive antikropp eller virusmängd.

8. Individer vars blod innehåller HBV-ytantigen eller HCV-antikropp.

9. Försökspersonen har leverlaboratorieparametrar (AST, ALAT, GGTP) som är större än 3 gånger den övre normalgränsen.

10. Försökspersonen är anemisk med mindre hematokrit än eller lika med 30 (för både män och kvinnor).

11. Försökspersonen visar tecken på kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell, lever-, njur-, hematologisk, metabolisk (inklusive diabetes mellitus) eller gastrointestinala sjukdom, eller har ett tillstånd som kräver omedelbar kirurgisk ingrepp.

12. Försökspersonen är gravid eller ammar när som helst under studien.

13. Försökspersonen har fått behandling med ett annat prövningsläkemedel, undersökningsapparat eller godkänd terapi för prövningsanvändning mindre än 60 dagar före ManNAc-dosering.

14. Försökspersonen har en överkänslighet mot ManNAc eller har, enligt utredarens bedömning, ett tillstånd som gör att patienten löper ökad risk för biverkningar.

15. Personen har behandlats med ManNAc, sialinsyra, intravenöst immunglobulin (IVIG) och/eller andra tillskott som innehåller sialinsyra (t.ex. johannesört, sialyllaktos) mindre än 60 dagar före planerad ManNAc-dosering.