Un estudio de fase 1 de dosis múltiples ascendentes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de ManNAc en sujetos con enfermedades primarias de los podocitos

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Biopsia de riñón que manifiesta MCD, GEFS (incluyendo glomerulopatía colapsante) o MN. La biopsia renal previa es un requisito para la inclusión. Los materiales de la biopsia renal serán revisados ​​por el departamento de patología del NIH (Dr. Avi Rosenberg, u otro miembro de su equipo en su ausencia) para confirmar el diagnóstico. Con respecto a la GEFS, se incluirán todas las variantes histológicas, incluyendo colapsante, de punta, celular, perihiliar y NOS; se incluirán GEFS primarios, adaptativos y genéticos; Se excluirá la GEFS asociada a virus y asociada a fármacos. La justificación para incluir múltiples enfermedades nefróticas primarias es que es probable que la farmacocinética sea similar y todas estas enfermedades necesitan una terapia eficaz con un perfil de toxicidad bajo.
2. Edad > 18 años con un peso superior a 40 kg de cualquier sexo. La justificación para excluir a los niños es que carecemos de datos de seguridad para pacientes con TFG nefrótica y/o reducida y que no tenemos evidencia de beneficio en sujetos proteinúricos.
3. Los sujetos no deben estar tomando terapia inmunosupresora (p. ej., prednisona, ciclosporina, tacrolimus o micofenolato de mofetilo) o, alternativamente, ser capaces de tolerar una dosis estable de dicha terapia desde el día -30 hasta el día +31. Si es médicamente necesario, la terapia inmunosupresora se ajustará durante el estudio. A los sujetos que reciben tratamiento con inhibidores de la vía de la renina angiotensina no se les pedirá que interrumpan su regimiento actual y se incluirán en el estudio.
4. Peso >40 kg. Los sujetos de 40-50 kg solo se colocarán en la Cohorte A de dosis baja. Los sujetos de >50 kg se pueden colocar en la Cohorte A (3000 mg/día) o en la Cohorte B (6000 mg/día). La justificación es adherirse a la dosis inicial máxima permitida de 193,5 mg DEX-M74/kg de peso corporal/día, derivada de estudios preclínicos de toxicología en animales.
5. Sujetos con índice proteína/creatinina en orina aleatoria > 1 g/g.
6. Sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) .15 ml/min/1,73 se incluirá m^2. La razón es que deseamos determinar el efecto de la eGFR en el metabolismo de ManNAc y Neu5Ac (ácido siálico) (incluida la farmacocinética plasmática). Compararemos 2 grupos de eGFR: sujetos con ERC en etapa 4 (eGFR 15-29 mL/min/1.73m^2), e individuos con ERC en etapa 1, 2 o 3 (TFGe mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m^2). La terapia para personas con ERC en etapa 4 es una necesidad insatisfecha particularmente apremiante, ya que muchas terapias se vuelven problemáticas (p. los inhibidores de la calcineurina reducirán aún más la TFG y la intensificación de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede reducir la TFG y aumentar los niveles de potasio sérico). La eGFR se evaluará utilizando la creatinina sérica (Cr) y la cistatina C (CystC) utilizando la ecuación CKD-EPI Cr/CystC para adultos.
7. Los sujetos deben poder cumplir con los requisitos del protocolo, incluida la extracción de sangre, la administración de medicamentos y la comunicación efectiva con el personal del estudio.

8. Las parejas heterosexuales deben usar al menos una forma eficaz de control de la natalidad, a menos que se haya realizado una histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía. Estos pueden incluir los siguientes: métodos de barrera, medicamentos anticonceptivos orales o inyectables (por ejemplo, Norplant o Depo-Provera) y dispositivos intrauterinos.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. No quiere o no puede dar su consentimiento informado.
2. Sujeto que requiere el uso de diuréticos intravenosos para controlar el edema, ya que esto puede provocar cambios de líquido entre el espacio intravascular y el resto del volumen de líquido extracelular. Los diuréticos orales no serán excluyentes, y nos reservamos la opción de usar diuréticos intravenosos durante el estudio si fuera necesario.
3. El sujeto tiene una enfermedad psiquiátrica o enfermedad neurológica que podría interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos de este protocolo. Esto incluye, entre otros, depresión psicótica no controlada/no tratada, trastorno bipolar, esquizofrenia, abuso o dependencia de sustancias, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de pánico o problemas de comportamiento que interfieren con la comunicación efectiva.

4 Se excluirán los sujetos vulnerables, incluidos aquellos con función cognitiva deteriorada o que estén encarcelados;

5. Acceso venoso comprometido, de modo que interfiera con el acceso intravenoso periférico adecuado para la toma de muestras de sangre.

6. El sujeto tiene una manifestación grave de la enfermedad que podría interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos de este protocolo.

7 Sujetos con prueba de VIH positiva incluyendo anticuerpos o carga viral.

8. Individuos cuya sangre contiene antígeno de superficie del VHB o anticuerpos del VHC.

9. El sujeto tiene parámetros de laboratorio hepáticos (AST, ALT, GGTP) superiores a 3 veces el límite superior normal.

10. El sujeto está anémico con hematocrito .less mayor o igual a 30 (tanto para hombres como para mujeres).

11. El sujeto muestra evidencia de enfermedad cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, metabólica (incluyendo diabetes mellitus) o gastrointestinal clínicamente significativa, o tiene una condición que requiere intervención quirúrgica inmediata.

12. El sujeto está embarazada o amamantando en cualquier momento durante el estudio.

13. El sujeto ha recibido tratamiento con otro fármaco en investigación, dispositivo en investigación o terapia aprobada para uso en investigación menos de 60 días antes de la dosificación de ManNAc.

14. El sujeto tiene hipersensibilidad a ManNAc o, a juicio del investigador, tiene una afección que aumenta el riesgo de efectos adversos para el sujeto.

15. El sujeto ha sido tratado con ManNAc, ácido siálico, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y/u otros suplementos que contienen ácido siálico (p. ej., hierba de San Juan, sialilactosa) menos de 60 días antes de la dosificación planificada de ManNAc.