Une étude de phase 1 à doses croissantes multiples pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de ManNAc chez des sujets atteints de maladies primaires des podocytes

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Biopsie rénale manifestant MCD, FSGS (y compris effondrement de la glomérulopathie) ou MN. Une biopsie rénale préalable est une condition d'inclusion. Le matériel de biopsie rénale sera examiné par la pathologie du NIH (Dr. Avi Rosenberg, ou un autre membre de son équipe en son absence) pour confirmer le diagnostic. En ce qui concerne la FSGS, toutes les variantes histologiques, y compris l'effondrement, la pointe, cellulaire, périhilaire et NOS seront incluses ; le FSGS primaire, adaptatif et génétique sera inclus ; Le FSGS associé au virus et au médicament sera exclu. La justification de l'inclusion de plusieurs maladies néphrotiques primaires est que la pharmacocinétique est susceptible d'être similaire et que toutes ces maladies ont besoin d'un traitement efficace avec un profil de faible toxicité.
2. Âge> 18 ans pesant plus de 40 kg de l'un ou l'autre sexe. La justification de l'exclusion des enfants est que nous manquons de données sur l'innocuité pour les patients atteints de DFG néphrotique et/ou réduit et que nous n'avons aucune preuve de bénéfice chez les sujets protéinuriques.
3. Les sujets doivent soit ne pas suivre de traitement immunosuppresseur (par exemple, la prednisone, la cyclosporine, le tacrolimus ou le mycophénolate mofétil), soit être capables de tolérer une dose stable d'un tel traitement du jour -30 au jour +31. Si médicalement nécessaire, le traitement immunosuppresseur sera ajusté au cours de l'étude. Les sujets qui suivent un traitement par inhibiteur de la voie rénine-angiotensine ne seront pas invités à interrompre leur traitement actuel et seront inclus dans l'étude.
4. Poids >40 kg. Les sujets de 40 à 50 kg ne seront placés que dans la cohorte A à faible dose. Les sujets de plus de 50 kg peuvent être placés soit dans la cohorte A (3 000 mg/jour) soit dans la cohorte B (6 000 mg/jour). La justification est de respecter la dose initiale maximale autorisée de 193,5 mg de DEX-M74/kg de poids corporel/jour, dérivée d'études précliniques de toxicologie animale.
5. Sujets avec un rapport protéines urinaires/créatinine aléatoire > 1 g/g.
6. Sujets avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) .15 mL/min/1,73 m^2 sera inclus. La justification est que nous souhaitons déterminer l'effet de l'eGFR sur le métabolisme du ManNAc et du Neu5Ac (acide sialique) (y compris la PK plasmatique). Nous comparerons 2 groupes de DFGe : sujets atteints d'IRC de stade 4 (DFGe 15-29 mL/min/1,73 m^2), et les personnes atteintes d'IRC de stade 1, 2 ou 3 (DFGe supérieur ou égal à 30 mL/min/1,73 m^2). La thérapie pour les personnes atteintes d'IRC de stade 4 est un besoin non satisfait particulièrement impérieux, car de nombreuses thérapies deviennent problématiques (par ex. les inhibiteurs de la calcineurine abaisseront davantage le DFG et l'intensification des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone peut abaisser le DFG et augmenter les taux de potassium sérique). Le DFGe sera évalué à l'aide de la créatinine sérique (Cr) et de la cystatine C (CystC) à l'aide de l'équation CKD-EPI Cr/CystC pour les adultes.
7. Les sujets doivent être en mesure de se conformer aux exigences du protocole, y compris la collecte de sang, l'administration de médicaments et une communication efficace avec le personnel de l'étude.

8. Les couples hétérosexuels doivent utiliser au moins une forme efficace de contraception, à moins qu'une hystérectomie, une ligature des trompes ou une vasectomie n'ait été pratiquée. Ceux-ci peuvent inclure les éléments suivants : méthodes de barrière, médicaments contraceptifs oraux ou injectables (par exemple, Norplant ou Depo-Provera) et dispositifs intra-utérins.

   CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Refus ou incapacité de fournir un consentement éclairé.
2. Sujet qui nécessite l'utilisation de diurétiques intraveineux pour contrôler l'œdème, car cela peut entraîner des déplacements de liquide entre l'espace intravasculaire et le reste du volume de liquide extracellulaire. Les diurétiques oraux ne seront pas exclusifs, et nous nous réservons la possibilité d'utiliser des diurétiques intraveineux pendant l'étude si cela devient nécessaire.
3. Le sujet a une maladie psychiatrique ou une maladie neurologique qui interférerait avec la capacité de se conformer aux exigences de ce protocole. Cela inclut, mais sans s'y limiter, la dépression psychotique non contrôlée/non traitée, le trouble bipolaire, la schizophrénie, la toxicomanie ou la dépendance, le trouble de la personnalité antisociale, le trouble panique ou les problèmes de comportement, qui interfèrent avec une communication efficace.

4 Les sujets vulnérables, y compris ceux dont les fonctions cognitives sont altérées ou qui sont incarcérés seront exclus ;

5. Accès veineux compromis, de sorte qu'il interférerait avec l'accès intraveineux périphérique adapté au prélèvement d'échantillons sanguins.

6. Le sujet présente une manifestation grave de la maladie qui interférerait avec la capacité de se conformer aux exigences de ce protocole.

7 Sujets avec un test VIH positif, y compris les anticorps ou la charge virale.

8. Les personnes dont le sang contient des antigènes de surface du VHB ou des anticorps du VHC.

9. Le sujet a des paramètres de laboratoire hépatiques (AST, ALT, GGTP) supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale.

10. Le sujet est anémique avec moins d'hématocrite supérieur ou égal à 30 (pour les hommes comme pour les femmes).

11. Le sujet présente des signes cliniques significatifs de maladie cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique, métabolique (y compris le diabète sucré) ou gastro-intestinal, ou souffre d'une affection nécessitant une intervention chirurgicale immédiate.

12. Le sujet est enceinte ou allaite à tout moment pendant l'étude.

13. Le sujet a reçu un traitement avec un autre médicament expérimental, un dispositif expérimental ou une thérapie approuvée pour une utilisation expérimentale moins de 60 jours avant l'administration de ManNAc.

14. Le sujet a une hypersensibilité au ManNAc ou, selon le jugement de l'investigateur, a une condition qui expose le sujet à un risque accru d'effets indésirables.

15. Le sujet a été traité avec du ManNAc, de l'acide sialique, de l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) et/ou d'autres suppléments contenant de l'acide sialique (par exemple, le millepertuis, le sialyllactose) moins de 60 jours avant le dosage prévu de ManNAc.