Um estudo de dose múltipla ascendente de fase 1 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do ManNAc em indivíduos com doenças podocitárias primárias

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Biópsia renal manifestando MCD, GESF (incluindo glomerulopatia colapsante) ou MN. A biópsia renal prévia é um requisito para inclusão. Os materiais de biópsia renal serão revisados ​​pela patologia do NIH (Dr. Avi Rosenberg, ou outro membro de sua equipe em sua ausência) para confirmar o diagnóstico. Em relação à GESF, serão incluídas todas as variantes histológicas, incluindo colapso, ponta, celular, peri-hilar e NOS; GESF primária, adaptativa e genética serão incluídas; GESF associada a vírus e associada a drogas serão excluídas. A justificativa para a inclusão de várias doenças nefróticas primárias é que a farmacocinética provavelmente é semelhante e todas essas doenças precisam de uma terapia eficaz com baixo perfil de toxicidade.
2. Idade > 18 anos e peso superior a 40 kg de ambos os sexos. A justificativa para excluir crianças é que não temos dados de segurança para pacientes com nefrótico e/ou TFG reduzida e que não temos evidências de benefício em indivíduos proteinúricos.
3. Os indivíduos não devem estar tomando terapia imunossupressora (por exemplo, prednisona, ciclosporina, tacrolimus ou micofenolato de mofetil) ou, alternativamente, ser capazes de tolerar uma dose estável de tal terapia do dia -30 ao dia +31. Se clinicamente necessário, a terapia imunossupressora será ajustada durante o estudo. Indivíduos que estão em terapia com inibidores da via renina angiotensina não serão solicitados a descontinuar seu regime atual e serão incluídos no estudo.
4. Peso > 40 kg. Indivíduos de 40-50 kg serão colocados apenas na Coorte A de baixa dose. Indivíduos >50 kg podem ser colocados na Coorte A (3.000 mg/dia) ou na Coorte B (6.000 mg/dia). A justificativa é aderir à dose inicial máxima permitida de 193,5 mg DEX-M74/kg de peso corporal/dia, derivada de estudos toxicológicos pré-clínicos em animais.
5. Indivíduos com relação proteína/creatinina na urina vazia aleatória > 1 g/g.
6. Indivíduos com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 0,15 mL/min/1,73 m^2 serão incluídos. A justificativa é que desejamos determinar o efeito de eGFR no metabolismo de ManNAc e Neu5Ac (ácido siálico) (incluindo plasma PK). Iremos comparar 2 grupos de eGFR: indivíduos com DRC estágio 4 (eGFR 15-29 mL/min/1,73m^2), e indivíduos com DRC estágio 1, 2 ou 3 (eGFR maior ou igual a 30 mL/min/1,73m^2). A terapia para indivíduos com DRC em estágio 4 é uma necessidade não atendida particularmente atraente, pois muitas terapias se tornam problemáticas (por exemplo, os inibidores da calcineurina diminuirão ainda mais a TFG e a intensificação dos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona pode diminuir a TFG e aumentar os níveis séricos de potássio). A eGFR será avaliada pela creatinina sérica (Cr) e cistatina C (CystC) usando a equação CKD-EPI Cr/CystC para adultos.
7. Os participantes devem ser capazes de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo coleta de sangue, administração de medicamentos e comunicação eficaz com a equipe do estudo.

8. Casais heterossexuais devem usar pelo menos uma forma eficaz de controle de natalidade, a menos que uma histerectomia, laqueadura ou vasectomia tenha sido realizada. Estes podem incluir o seguinte: métodos de barreira, medicamentos contraceptivos orais ou injetáveis ​​(por exemplo, Norplant ou Depo-Provera) e dispositivos intrauterinos.

   CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Relutante ou incapaz de fornecer consentimento informado.
2. Indivíduo que requer o uso de diuréticos intravenosos para controlar o edema, pois isso pode resultar em deslocamentos de fluido entre o espaço intravascular e o restante do volume de fluido extracelular. Os diuréticos orais não serão excludentes e reservamos a opção de usar diuréticos intravenosos durante o estudo, se necessário.
3. O sujeito tem uma doença psiquiátrica ou neurológica que interferiria na capacidade de cumprir os requisitos deste protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a, depressão psicótica não controlada/não tratada, transtorno bipolar, esquizofrenia, abuso ou dependência de substâncias, transtorno de personalidade antissocial, transtorno do pânico ou problemas comportamentais, que interferem na comunicação efetiva.

4 Sujeitos vulneráveis, incluindo aqueles com função cognitiva prejudicada ou encarcerados, serão excluídos;

5. Acesso venoso comprometido, de modo a interferir no acesso intravenoso periférico adequado para coleta de amostras de sangue.

6. O sujeito tem uma manifestação de doença grave que interferiria na capacidade de cumprir os requisitos deste protocolo.

7 Indivíduos com teste de HIV positivo, incluindo anticorpos ou carga viral.

8. Indivíduos cujo sangue contém antígeno de superfície HBV ou anticorpo HCV.

9. O indivíduo tem parâmetros laboratoriais hepáticos (AST, ALT, GGTP) superiores a 3 vezes o limite superior do normal.

10. O sujeito está anêmico com hematócrito menor menor ou igual a 30 (para homens e mulheres).

11. O sujeito apresenta evidências de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, metabólica (incluindo diabetes mellitus) ou gastrointestinal clinicamente significativa ou tem uma condição que requer intervenção cirúrgica imediata.

12. A participante está grávida ou amamentando em qualquer momento durante o estudo.

13. O sujeito recebeu tratamento com outro medicamento experimental, dispositivo experimental ou terapia aprovada para uso experimental menos de 60 dias antes da dosagem de ManNAc.

14. O sujeito tem hipersensibilidade ao ManNAc ou, na opinião do investigador, tem uma condição que coloca o sujeito em risco aumentado de efeitos adversos.

15. O sujeito foi tratado com ManNAc, ácido siálico, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e/ou outros suplementos contendo ácido siálico (por exemplo, erva de São João, sialilactose) menos de 60 dias antes da dosagem planejada de ManNAc.