评估 ManNAc 在原发性足细胞病患者中的安全性、耐受性和药代动力学的 1 期多剂量递增研究

纳入标准：

1. 肾活检显示 MCD、FSGS（包括塌陷性肾小球病）或 MN。 之前的肾活检是纳入的要求。 肾活检材料将由 NIH 病理学（Dr. Avi Rosenberg，或他缺席时他的团队的另一名成员）来确认诊断。 关于 FSGS，将包括所有组织学变体，包括塌陷型、尖端型、细胞型、肺门周围型和 NOS；将包括初级、适应性和遗传 FSGS；病毒相关和药物相关的 FSGS 将被排除在外。 包括多种原发性肾病的理由是药代动力学可能相似，所有这些疾病都需要低毒性的有效治疗。
2. 年龄 >18 岁，男女体重超过 40 公斤。 排除儿童的理由是我们缺乏肾病和/或 GFR 降低患者的安全性数据，并且我们没有证据表明蛋白尿患者获益。
3. 受试者必须不接受免疫抑制治疗（例如泼尼松、环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯），或者能够从第 -30 天到第 +31 天耐受稳定剂量的此类治疗。 如果医学上有必要，将在研究期间调整免疫抑制疗法。 接受肾素血管紧张素途径抑制剂治疗的受试者将不会被要求停止他们目前的治疗，并将被纳入研究。
4. 体重 >40 公斤。 体重 40-50 公斤的受试者只会被安置在低剂量的队列 A 中。>50 公斤的受试者可以被安置在队列 A（3,000 毫克/天）或队列 B（6,000 毫克/天）中。 基本原理是坚持最大允许起始剂量 193.5 mg DEX-M74/kg 体重/天，该剂量来自临床前动物毒理学研究。
5. 受试者的随机空尿蛋白/肌酐比值 > 1 g/g。
6. 估计肾小球滤过率 (eGFR) 0.15 的受试者 毫升/分钟/1.73 m^2 将被包括在内。 理由是我们希望确定 eGFR 对 ManNAc 和 Neu5Ac（唾液酸）代谢（包括血浆 PK）的影响。 我们将比较 2 个 eGFR 组：CKD 4 期受试者（eGFR 15-29 mL/min/1.73m^2）， 以及患有 1、2 或 3 期 CKD（eGFR 大于或等于 30 mL/min/1.73m^2）的个体。 对 4 期 CKD 患者的治疗是一个特别迫切的未满足需求，因为许多治疗都存在问题（例如 神经钙蛋白抑制剂会进一步降低 GFR，强化肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可能会降低 GFR 并升高血清钾水平）。 eGFR 将使用成人的 CKD-EPI Cr/CystC 方程使用血清肌酐 (Cr) 和胱抑素 C (CystC) 进行评估。
7. 受试者必须能够遵守方案的要求，包括血液采集、药物管理以及与研究人员的有效沟通。

8. 异性恋夫妇必须使用至少一种有效的避孕措施，除非已经进行了子宫切除术、输卵管结扎术或输精管切除术。 这些可能包括以下内容：屏障方法、口服或注射（例如 Norplant 或 Depo-Provera）避孕药和宫内节育器。

   排除标准：

1. 不愿意或不能提供知情同意。
2. 需要使用静脉内利尿剂来控制水肿的受试者，因为这可能导致血管内空间和细胞外液体积剩余部分之间的液体转移。 口服利尿剂不会是排他性的，如果有必要，我们保留在研究期间使用静脉内利尿剂的选择。
3. 受试者患有精神疾病或神经系统疾病，会干扰遵守本协议要求的能力。 这包括但不限于不受控制/未经治疗的精神病性抑郁症、躁郁症、精神分裂症、药物滥用或依赖、反社会人格障碍、恐慌症或行为问题，这些都会干扰有效的沟通。

4 弱势受试者，包括认知功能受损或被监禁的受试者将被排除在外；

5. 静脉通路受损，以至于它会干扰适合采集血液样本的外周静脉通路。

6. 受试者有严重的疾病表现，会干扰遵守本协议要求的能力。

7 名 HIV 检测呈阳性的受试者，包括抗体或病毒载量。

8.血液中含有HBV表面抗原或HCV抗体者。

9. 受试者的肝脏实验室参数（AST、ALT、GGTP）大于正常上限的 3 倍。

10. 受试者贫血，血细胞比容低。 大于或等于 30（男性和女性）。

11. 受试者表现出有临床意义的心血管、肺、肝、肾、血液、代谢（包括糖尿病）或胃肠道疾病的证据，或有需要立即手术干预的情况。

12. 受试者在研究期间的任何时间怀孕或哺乳。

13. 在 ManNAc 给药前不到 60 天，受试者接受了另一种研究药物、研究设备或批准用于研究的疗法的治疗。

14. 受试者对 ManNAc 过敏，或者根据研究者的判断，受试者处于增加不良反应风险的状况。

15. 在计划的 ManNAc 给药前不到 60 天，受试者接受过 ManNAc、唾液酸、静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 和/或其他含有唾液酸的补充剂（例如圣约翰草、唾液乳糖）治疗。