Uno studio di fase 1 a dose crescente multipla per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di ManNAc in soggetti con malattie primarie dei podociti

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Biopsia renale che manifesta MCD, FSGS (inclusa glomerulopatia da collasso) o MN. Una precedente biopsia renale è un requisito per l'inclusione. I materiali della biopsia renale saranno esaminati dalla patologia NIH (Dr. Avi Rosenberg, o un altro membro del suo team in sua assenza) per confermare la diagnosi. Per quanto riguarda la FSGS, saranno incluse tutte le varianti istologiche, tra cui collassante, punta, cellulare, perilare e NOS; saranno inclusi FSGS primari, adattativi e genetici; sarà esclusa la FSGS associata a virus e farmaci. Il razionale per l'inclusione di più malattie nefrosiche primarie è che la farmacocinetica è probabilmente simile e tutte queste malattie richiedono una terapia efficace con basso profilo di tossicità.
2. Età > 18 anni e peso superiore a 40 kg di entrambi i sessi. Il razionale per l'esclusione dei bambini è che non disponiamo di dati sulla sicurezza per i pazienti con GFR nefrosico e/o ridotto e che non abbiamo prove di beneficio nei soggetti proteinurici.
3. I soggetti non devono assumere una terapia immunosoppressiva (ad es. prednisone, ciclosporina, tacrolimus o micofenolato mofetile) o, in alternativa, essere in grado di tollerare una dose stabile di tale terapia dal giorno -30 al giorno +31. Se necessario dal punto di vista medico, la terapia immunosoppressiva verrà adattata durante lo studio. Ai soggetti che sono in terapia con un inibitore della via renina-angiotensina non verrà chiesto di interrompere il loro regime attuale e saranno inclusi nello studio.
4. Peso >40 kg. I soggetti di peso compreso tra 40 e 50 kg verranno inseriti solo nella coorte A a basso dosaggio. I soggetti di peso superiore a 50 kg possono essere inseriti nella coorte A (3.000 mg/giorno) o nella coorte B (6.000 mg/giorno). Il razionale è quello di aderire alla dose iniziale massima consentita di 193,5 mg di DEX-M74/kg di peso corporeo/giorno, derivata da studi preclinici di tossicologia animale.
5. Soggetti con rapporto proteine/creatinina nelle urine casuali > 1 g/g.
6. Soggetti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) .15 mL/min/1,73 m^2 sarà incluso. Il razionale è che desideriamo determinare l'effetto dell'eGFR sul metabolismo di ManNAc e Neu5Ac (acido sialico) (inclusa PK plasmatica). Confronteremo 2 gruppi di eGFR: soggetti con insufficienza renale cronica in stadio 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m^2), e individui con insufficienza renale cronica di stadio 1, 2 o 3 (eGFR maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m^2). La terapia per le persone con insufficienza renale cronica in stadio 4 è un bisogno insoddisfatto particolarmente impellente, poiché molte terapie diventano problematiche (ad es. gli inibitori della calcineurina abbasseranno ulteriormente la velocità di filtrazione glomerulare e l'intensificazione degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone può abbassare la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli sierici di potassio). eGFR sarà valutato utilizzando la creatinina sierica (Cr) e la cistatina C (CystC) utilizzando l'equazione CKD-EPI Cr/CystC per gli adulti.
7. I soggetti devono essere in grado di rispettare i requisiti del protocollo, tra cui il prelievo del sangue, la somministrazione del farmaco e una comunicazione efficace con il personale dello studio.

8. Le coppie eterosessuali devono utilizzare almeno una forma efficace di controllo delle nascite, a meno che non sia stata eseguita un'isterectomia, una legatura delle tube o una vasectomia. Questi possono includere quanto segue: metodi di barriera, farmaci contraccettivi orali o iniettivi (ad esempio, Norplant o Depo-Provera) e dispositivi intrauterini.

   CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Riluttanza o impossibilità a fornire il consenso informato.
2. Soggetto che richiede l'uso di diuretici per via endovenosa per controllare l'edema, in quanto ciò può provocare spostamenti di fluido tra lo spazio intravascolare e il resto del volume del fluido extracellulare. I diuretici orali non saranno esclusivi e ci riserviamo l'opzione di utilizzare diuretici per via endovenosa durante lo studio se ciò si rendesse necessario.
3. Il soggetto ha una malattia psichiatrica o neurologica che interferirebbe con la capacità di conformarsi ai requisiti di questo protocollo. Ciò include, ma non è limitato a, depressione psicotica non controllata/non trattata, disturbo bipolare, schizofrenia, abuso o dipendenza da sostanze, disturbo antisociale di personalità, disturbo di panico o problemi comportamentali, che interferiscono con una comunicazione efficace.

4 Saranno esclusi i soggetti vulnerabili, compresi quelli con funzione cognitiva compromessa o in stato di detenzione;

5. Accesso venoso compromesso, tale da interferire con l'accesso endovenoso periferico adatto al prelievo di campioni di sangue.

6. Il soggetto ha una grave manifestazione di malattia che interferirebbe con la capacità di conformarsi ai requisiti di questo protocollo.

7 Soggetti con test HIV positivo inclusi anticorpi o carica virale.

8. Individui il cui sangue contiene l'antigene di superficie dell'HBV o l'anticorpo dell'HCV.

9. Il soggetto presenta parametri di laboratorio epatici (AST, ALT, GGTP) superiori a 3 volte il limite superiore della norma.

10. Il soggetto è anemico con ematocrito inferiore maggiore o uguale a 30 (sia per gli uomini che per le donne).

11. Il soggetto mostra evidenza di malattia cardiovascolare, polmonare, epatica, renale, ematologica, metabolica (incluso il diabete mellito) o gastrointestinale clinicamente significativa o presenta una condizione che richiede un intervento chirurgico immediato.

12. Il soggetto è incinta o sta allattando in qualsiasi momento durante lo studio.

13. Il soggetto ha ricevuto un trattamento con un altro farmaco sperimentale, dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale meno di 60 giorni prima della somministrazione di ManNAc.

14. Il soggetto ha un'ipersensibilità al ManNAc o, a giudizio dello sperimentatore, ha una condizione che pone il soggetto a maggior rischio di effetti avversi.

15. Il soggetto è stato trattato con ManNAc, acido sialico, immunoglobulina per via endovenosa (IVIG) e/o altri integratori contenenti acido sialico (ad esempio, erba di San Giovanni, sialyllactose) meno di 60 giorni prima della somministrazione pianificata di ManNAc.