En fase 1 studie med flere stigende doser for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til ManNAc hos personer med primære podocyttsykdommer

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Nyrebiopsi som manifesterer MCD, FSGS (inkludert kollapsende glomerulopati) eller MN. Forutgående nyrebiopsi er et krav for inkludering. Nyrebiopsimateriale vil bli vurdert av NIH-patologi (Dr. Avi Rosenberg, eller et annet medlem av teamet hans i hans fravær) for å bekrefte diagnosen. Med hensyn til FSGS vil alle histologiske varianter, inkludert kollaps, tipp, cellular, perihilar og NOS inkluderes; primær, adaptiv og genetisk FSGS vil bli inkludert; viral-assosiert og medikament-assosiert FSGS vil bli ekskludert. Begrunnelsen for å inkludere flere primære nefrotiske sykdommer er at farmakokinetikken sannsynligvis er lik og at alle disse sykdommene har behov for effektiv terapi med lav toksisitetsprofil.
2. Alder >18 år som veier mer enn 40 kg av begge kjønn. Begrunnelsen for å ekskludere barn er at vi mangler sikkerhetsdata for pasienter med nefrotisk og/eller redusert GFR og at vi ikke har bevis for nytte hos proteinuriske personer.
3. Pasienter må enten ikke ta immunsuppressiv terapi (f.eks. prednison, ciklosporin, takrolimus eller mykofenolatmofetil) eller alternativt kunne tolerere en stabil dose av en slik terapi fra dag -30 til dag +31. Hvis det er medisinsk nødvendig, vil immunsuppressiv terapi bli justert i løpet av studien. Personer som er på renin-angiotensin-veihemmerbehandling vil ikke bli bedt om å avbryte sitt nåværende regime og vil bli inkludert i studien.
4. Vekt >40 kg. Forsøkspersoner 40-50 kg vil kun plasseres i lavdose-kohort A. Forsøkspersoner >50 kg kan plasseres i enten kohort A (3 000 mg/dag) eller kohort B (6 000 mg/dag). Begrunnelsen er å overholde den maksimalt tillatte startdosen på 193,5 mg DEX-M74/kg kroppsvekt/dag, utledet fra prekliniske dyretoksikologiske studier.
5. Personer med tilfeldig tom urinprotein/kreatinin-forhold > 1 g/g.
6. Personer med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) .15 ml/min/1,73 m^2 vil bli inkludert. Begrunnelsen er at vi ønsker å bestemme effekten av eGFR på ManNAc og Neu5Ac (sialinsyre) metabolisme (inkludert plasma PK). Vi vil sammenligne 2 eGFR-grupper: forsøkspersoner med stadium 4 CKD (eGFR 15-29 mL/min/1,73m^2), og individer med stadium 1, 2 eller 3 CKD (eGFR større enn eller lik 30 ml/min/1,73m^2). Terapi for personer med stadium 4 CKD er et spesielt overbevisende udekket behov, ettersom mange terapier blir problematiske (f.eks. calcineurin-hemmere vil ytterligere senke GFR og intensivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemhemmere kan senke GFR og øke serumkaliumnivået). eGFR vil bli vurdert ved å bruke serumkreatinin (Cr) og cystatin C (CystC) ved å bruke CKD-EPI Cr/CystC-ligningen for voksne.
7. Forsøkspersonene må være i stand til å overholde kravene i protokollen, inkludert blodinnsamling, legemiddeladministrasjon og effektiv kommunikasjon med studiepersonell.

8. Heterofile par må bruke minst én effektiv form for prevensjon, med mindre en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi er utført. Disse kan omfatte følgende: barrieremetoder, oral eller en injeksjon (for eksempel Norplant eller Depo-Provera) prevensjonsmedisin og intrauterin utstyr.

   UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Uvillig eller ute av stand til å gi informert samtykke.
2. Person som trenger bruk av intravenøse diuretika for å kontrollere ødem, da dette kan føre til væskeskift mellom det intravaskulære rommet og resten av det ekstracellulære væskevolumet. Orale diuretika vil ikke være ekskluderende, og vi forbeholder oss muligheten til å bruke intravenøse diuretika under studien dersom dette blir nødvendig.
3. Personen har en psykiatrisk sykdom eller nevrologisk sykdom som vil forstyrre evnen til å overholde kravene i denne protokollen. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert/ubehandlet psykotisk depresjon, bipolar lidelse, schizofreni, rusmisbruk eller avhengighet, antisosial personlighetsforstyrrelse, panikklidelse eller atferdsproblemer som forstyrrer effektiv kommunikasjon.

4 Sårbare personer, inkludert de med nedsatt kognitiv funksjon eller er fengslet vil bli ekskludert;

5. Kompromittert venøs tilgang, slik at det ville forstyrre perifer intravenøs tilgang egnet for å ta blodprøver.

6. Personen har en alvorlig sykdomsmanifestasjon som vil forstyrre evnen til å overholde kravene i denne protokollen.

7 Personer med positiv HIV-test inkludert antistoff eller virusmengde.

8. Personer hvis blod inneholder HBV-overflateantigen eller HCV-antistoff.

9. Personen har leverlaboratorieparametere (AST, ALT, GGTP) større enn 3 ganger øvre normalgrense.

10. Personen er anemisk med mindre hematokrit enn eller lik 30 (for både menn og kvinner).

11. Personen viser tegn på klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, metabolsk (inkludert diabetes mellitus) eller gastrointestinal sykdom, eller har en tilstand som krever umiddelbar kirurgisk intervensjon.

12. Forsøkspersonen er gravid eller ammer når som helst i løpet av studien.

13. Forsøkspersonen har mottatt behandling med et annet undersøkelsesmiddel, undersøkelsesutstyr eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk mindre enn 60 dager før ManNAc-dosering.

14. Forsøkspersonen har overfølsomhet overfor ManNAc eller har etter utforskerens vurdering en tilstand som gir pasienten økt risiko for bivirkninger.

15. Personen har blitt behandlet med ManNAc, sialinsyre, intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) og/eller andre kosttilskudd som inneholder sialinsyre (f.eks. johannesurt, sialyllaktose) mindre enn 60 dager før planlagt ManNAc-dosering.