Badanie fazy 1 z wielokrotnymi rosnącymi dawkami w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki ManNAc u pacjentów z pierwotnymi chorobami podocytów

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Biopsja nerki wykazująca MCD, FSGS (w tym zapadającą się glomerulopatię) lub MN. Warunkiem włączenia jest wcześniejsza biopsja nerki. Materiały z biopsji nerki zostaną sprawdzone przez patologów NIH (dr. Aviego Rosenberga lub innego członka jego zespołu pod jego nieobecność) w celu potwierdzenia diagnozy. W odniesieniu do FSGS uwzględnione zostaną wszystkie warianty histologiczne, w tym zapadnięcie, końcówka, komórkowa, okołownękowa i NOS; zostanie uwzględniony pierwotny, adaptacyjny i genetyczny FSGS; FSGS związany z wirusami i lekami zostanie wykluczony. Uzasadnieniem włączenia wielu pierwotnych chorób nerczycowych jest to, że farmakokinetyka może być podobna, a wszystkie te choroby wymagają skutecznej terapii o niskim profilu toksyczności.
2. Wiek >18 lat, ważący więcej niż 40 kg obojga płci. Uzasadnieniem wykluczenia dzieci jest brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z nerczycą i/lub zmniejszonym GFR oraz brak dowodów na korzyści u pacjentów z białkomoczem.
3. Pacjenci nie mogą przyjmować terapii immunosupresyjnej (np. prednizon, cyklosporyna, takrolimus lub mykofenolan mofetylu) lub alternatywnie muszą być w stanie tolerować stabilną dawkę takiej terapii od dnia -30 do dnia +31. Jeśli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia, podczas badania zostanie dostosowana terapia immunosupresyjna. Pacjenci, którzy są na terapii inhibitorami szlaku renina-angiotensyna, nie będą proszeni o przerwanie ich obecnego schematu i zostaną włączeni do badania.
4. Waga >40 kg. Pacjenci o masie ciała 40-50 kg zostaną umieszczeni wyłącznie w kohorcie A z niską dawką. Pacjenci o masie >50 kg mogą zostać umieszczeni albo w kohorcie A (3000 mg/dobę) albo kohorcie B (6000 mg/dobę). Uzasadnieniem jest przestrzeganie maksymalnej dopuszczalnej dawki początkowej wynoszącej 193,5 mg DEX-M74/kg masy ciała/dzień, ustalonej na podstawie przedklinicznych badań toksykologicznych na zwierzętach.
5. Pacjenci z przypadkowym stosunkiem białka do kreatyniny w moczu > 1 g/g.
6. Osoby z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) 0,15 ml/min/1,73 m^2 zostanie uwzględnione. Uzasadnieniem jest to, że chcemy określić wpływ eGFR na metabolizm ManNAc i Neu5Ac (kwasu sialowego) (w tym PK w osoczu). Porównamy 2 grupy eGFR: osoby z PChN w stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73m^2), oraz osoby z CKD w stadium 1, 2 lub 3 (eGFR większe lub równe 30 ml/min/1,73 m^2). Terapia osób z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 jest szczególnie ważną niezaspokojoną potrzebą, ponieważ wiele terapii staje się problematycznych (np. inhibitory kalcyneuryny będą dodatkowo obniżać GFR, a intensyfikacja działania inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron może obniżać GFR i zwiększać stężenie potasu w surowicy). eGFR będzie oceniany na podstawie stężenia kreatyniny (Cr) w surowicy i cystatyny C (CystC) przy użyciu równania CKD-EPI Cr/CystC dla dorosłych.
7. Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać wymagań protokołu, w tym pobierania krwi, podawania leków i skutecznej komunikacji z personelem badawczym.

8. Pary heteroseksualne muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wykonano histerektomię, podwiązanie jajowodów lub wazektomię. Mogą to być: metody barierowe, doustne lub zastrzyki (na przykład Norplant lub Depo-Provera), leki antykoncepcyjne i wkładki wewnątrzmaciczne.

   KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Nie chcą lub nie mogą wyrazić świadomej zgody.
2. Pacjent, który wymaga zastosowania dożylnych leków moczopędnych w celu opanowania obrzęku, ponieważ może to spowodować przemieszczenie płynów między przestrzenią wewnątrznaczyniową a pozostałą objętością płynu pozakomórkowego. Doustne leki moczopędne nie będą wykluczone i zastrzegamy sobie możliwość zastosowania dożylnych leków moczopędnych podczas badania, jeśli okaże się to konieczne.
3. Podmiot cierpi na chorobę psychiczną lub neurologiczną, która mogłaby zakłócić zdolność do przestrzegania wymagań niniejszego protokołu. Obejmuje to między innymi niekontrolowaną/nieleczoną depresję psychotyczną, chorobę afektywną dwubiegunową, schizofrenię, nadużywanie lub uzależnienie od substancji psychoaktywnych, antyspołeczne zaburzenie osobowości, zespół lęku napadowego lub problemy behawioralne, które zakłócają skuteczną komunikację.

4 Osoby wrażliwe, w tym osoby z zaburzeniami funkcji poznawczych lub przebywające w więzieniach, zostaną wykluczone;

5. Utrudniony dostęp dożylny, który utrudnia obwodowy dostęp dożylny odpowiedni do pobierania próbek krwi.

6. U podmiotu występują poważne objawy choroby, które mogą zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań niniejszego protokołu.

7 Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV, w tym miana przeciwciał lub wirusa.

8. Osoby, których krew zawiera antygen powierzchniowy HBV lub przeciwciało HCV.

9. Tester ma wątrobowe parametry laboratoryjne (AST, ALT, GGTP) ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy.

10. Tester ma anemię z obniżonym hematokrytem niż lub równy 30 (zarówno dla mężczyzn, jak i dla kobiet).

11. Podmiot wykazuje objawy klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, płucnej, wątrobowej, nerkowej, hematologicznej, metabolicznej (w tym cukrzycy) lub żołądkowo-jelitowej lub cierpi na stan wymagający natychmiastowej interwencji chirurgicznej.

12. Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią w dowolnym momencie badania.

13. Pacjent otrzymał leczenie innym badanym lekiem, badanym urządzeniem lub zatwierdzoną terapią do użytku eksperymentalnego mniej niż 60 dni przed dawkowaniem ManNAc.

14. Podmiot ma nadwrażliwość na ManNAc lub w ocenie badacza cierpi na stan, który naraża osobnika na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.

15. Osobnik był leczony ManNAc, kwasem sialowym, dożylną immunoglobuliną (IVIG) i/lub innymi suplementami zawierającymi kwas sialowy (np. ziele dziurawca, sialilolaktoza) mniej niż 60 dni przed planowanym dawkowaniem ManNAc.