호흡곤란과 모르핀 황산염 (BEAMS)

배경: 삼십만(300,000) 호주인은 근본적인 원인에 대한 최적의 치료에도 불구하고 종종 몇 년 동안 휴식을 취하거나 최소한의 노력으로도 숨이 가빠집니다. 여기에는 숨이 너무 차서 장기간 자주 집을 떠날 수 없는 70,000명 이상의 사람들이 포함됩니다. 이러한 심각하고 지속적인 호흡 곤란의 기본 원인에는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐 질환, 심부전, 운동 신경 질환과 같은 신경 퇴행성 질환 및 모든 원인의 악액질이 포함됩니다. 호흡곤란이 흔한 만성 진행성 질환의 유병률이 증가하고 있기 때문에 인구 고령화에 따라 만성 난치성 호흡곤란의 유병률은 계속 증가할 것입니다. 모든 사람의 거의 절반이 인생의 마지막 해에 고통스러운 호흡곤란을 경험합니다.

American Thoracic Society는 숨가쁨을 "강도가 다른 질적으로 뚜렷한 감각으로 구성된 호흡 불편의 주관적인 경험"으로 정의합니다.

국제적으로 미국흉부학회(American Thoracic Society), 미국의학회(American College of Physicians), 캐나다 흉부학회(Canadian Thoracic Society) 및 미국 흉부학회(American College of Chest Physicians)의 권고에도 불구하고 만성 불응성 호흡곤란의 증상 감소에 대해 등록된 약물은 없습니다. 기반 제약 옵션.

목표: 위약과 비교하여 잠재적인 요법을 사용하여 만성 불응성 호흡곤란의 약리학적 치료에 대한 증거 기반을 강화합니다.

1차 목적: 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 만성 난치성 호흡곤란과 수정된 의료 연구 위원회 호흡곤란 척도(mMRC) 복용에서 기준 호흡곤란 3 또는 4에 대한 순 임상 효과(이점 및 위해)의 차이를 비교하기 위함 1일 1회, 위약과 비교했을 때 두 가지 다른 용량으로 서방형 경구 모르핀.

공동 1차 목표: 1일 1회 서방형 경구 모르핀을 투약 수준별로 복용하는 사람들 사이에서 FitbitR을 사용하여 측정한 일일 걸음 수 차이를 비교하기 위함입니다.

보조 목표

1. 불응성 호흡곤란 및 COPD 환자 집단에서 복용량을 상향 조정하는 경우를 포함하여 정기적인 저용량 서방형 경구 모르핀이 안전합니까?
2. 정기적인 저용량 서방형 경구 모르핀으로 숨이 가쁜 사람이 모르핀 용량을 추가로 늘려 추가 혜택을 받습니까?
3. 이익이 있는 용량 수준에 도달하면 어느 기간 동안 이익이 계속해서 증가합니까?
4. 4가지 용량 수준 각각에서 플라시보 이상으로 임상적으로 유의미한 혜택을 얻은 사람의 비율은 몇 퍼센트입니까?
5. 저용량에서 효과가 24시간 내내 지속되지 않는다는 증거가 있습니까? (투여 종료 실패)
6. 모르핀을 투여받은 사람들의 기본 인구 통계 및 임상 데이터에서 반응, 이점 및 부작용을 예측할 수 있습니까?
7. 정기적인 저용량 모르핀으로 호흡곤란을 치료하면 전반적인 건강 상태와 삶의 질에 영향을 미칩니까?
8. 위약과 비교할 때 정기적인 저용량 연장 방출 경구 모르핀으로 치료받은 사람들의 일상 생활 활동에 어떤 차이가 있습니까?
9. 불안과 우울증에 대한 각 치료의 효과를 평가하십시오.
10. 위약과 비교할 때 COPD 환자의 서방형 모르핀의 장기적인 이점과 부작용을 이해합니다.
11. 참가자는 여전히 눈이 멀었지만 3주간의 연구가 끝날 때 선호하는 것이 있습니까?
12. 간병인이 간병인이 만성 호흡곤란에 대해 규칙적이고 저용량의 서방형 경구 모르핀을 투여받는 경우 간병인이 간병의 부담과 어려움에 변화를 알아차립니까?
13. 연구 약물이 중단됨에 따라 연구가 끝날 때 참가자가 오피오이드 중단을 경험합니까?

하위 연구

1. 치료 1주차(8mg/일, 16mg/일)에 어떤 개인이 가장 큰 혜택을 얻을지 예측하는 데 도움이 될 수 있는 약동학 및 약력학 매개변수를 식별합니다.
2. 임상 반응(유익, 부작용 또는 무반응)을 예측하는 데 도움이 될 수 있는 오피오이드 수용체 및 신호의 약물유전체학적 변이를 식별합니다.
3. 연구에 참여하는 사람들의 수면에 미치는 영향 연구
4. 시중에서 판매되는 운전 시뮬레이터를 사용하여 참가자 하위 그룹에서 시뮬레이션 운전에 미치는 영향을 비교합니다.
5. 기준선과 비교할 때 그룹 간 1주차와 3주차 말에 간병인 자기 효능감을 비교합니다.
6. 시험 내 증분 비용과 요법의 비용 효율성을 비교합니다.
7. 기준선에서 6개월 연장 종료까지 총 테스토스테론의 모든 변화를 평가합니다.

귀무가설 #1: 난치성 호흡곤란이 있는 COPD가 있는 사람의 경우 위약과 비교할 때 정기적인 저용량 경구 서방형 모르핀을 추가해도 이전 24시간 동안 최악의 호흡곤란 강도에는 차이가 없습니다.

대안 가설 #1: COPD 및 만성 호흡곤란이 있는 사람의 경우 규칙적인 저용량 경구 서방형 모르핀을 추가하면 이전 24시간 동안 최악의 호흡곤란 강도가 감소합니다.

귀무가설 #2: 난치성 호흡곤란이 있는 COPD가 있는 사람의 경우 위약과 비교할 때 정기적인 저용량 경구 서방형 모르핀을 추가해도 매일 걷는 걸음 수에 차이가 없습니다.

대안 가설 #2: 정기적인 저용량 경구 서방형 모르핀을 추가하면 COPD 및 만성 호흡곤란이 있는 사람의 활동이 증가합니다.

연구 설계:

COPD 환자의 만성 난치성 호흡곤란에 대한 아편유사제에 대한 5단계, 국가, 다중 사이트, 이중 맹검, 평행군, 블록 무작위, 위약 통제, 요인, 용량 증분 3상 연구:

0기 - 기준선(2일); 1단계 - 무작위배정 #1(1주); 2단계 - 무작위배정 #2(1주); 3단계 - 무작위배정 #3(1주); 및 4단계 - 선택적 맹검 연장 팔(최대 6개월).

0단계. 기본 평가: 동의한 모든 참가자는 정기적으로 일기를 작성하는 데 익숙해지고 숨가쁨, 증상 및 활동(FitBit®에서 측정)에 관한 안정적인 기본 데이터를 제공하기 위해 2일간의 기본 일지(저녁)를 완료합니다. 2일이 완료되면 참가자를 검토하고 나머지 기본 평가(설문지, 측정 및 기본 안전 데이터)를 완료한 다음 처음으로 무작위 배정될 수 있습니다.

기간: 2일(일기 항목 4개)

단계 1. 무작위화 #1: 갈기에 대한 경구 무작위화: 위약 또는 서방형 모르핀 8mg 또는 서방형 모르핀 16mg. 일일 일기. 이번 주에 FitBit을 착용할 예정입니다. 장기 방출 모르핀에 무작위로 배정된 참가자는 세노사이드가 포함된 눈가림 도큐세이트도 투여받게 되며, 위약에 무작위 배정된 참가자는 동일한 완하제 위약을 투여받게 됩니다. 이것이 연구의 주요 결과(종료점)입니다.

기간: 1주일

2단계. 무작위화 #2: 1단계에서 할당된 팔을 계속하면서 갈기에 구두로 무작위화를 추가합니다: 위약 또는 서방형 모르핀 8mg. 일일 일기. 1단계에서 위약과 2단계에서 서방형 모르핀에 무작위 배정된 참가자는 완하제 위약을 대체하는 맹검 도큐세이트와 센노사이드를 갖게 됩니다.

기간: 1주일

3단계. 무작위화 #3: 1단계와 2단계에서 할당된 팔을 계속하면서 세 번째 무작위화를 갈기에 경구로 추가합니다: 위약 또는 8mg 서방형 모르핀. 일일 일기. 이번 주에 FitBit을 착용할 예정입니다. 1단계와 2단계에서 위약과 3단계에서 서방형 모르핀에 무작위 배정된 참가자는 완하제 위약을 대체하는 맹검 도쿠세이트와 센노사이드를 갖게 됩니다.

기간: 1주일

4단계. 연장(각 개별 참가자에 대한 선택 사항): 최대 6개월 동안 1단계, 2단계 및 3단계의 이중 맹검 투약을 계속합니다. 일주일에 하루 다이어리. 6개월 말에 혈액 검사를 통해 총 테스토스테론 수치를 측정합니다.

기간: 최대 6개월.

대상 모집단: 이 연구는 최적으로 치료된 만성 호흡곤란(수정된 의료 연구 위원회 척도(mMRC) 3 또는 4) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 있는 사람들을 대상으로 합니다.

1차 결과 및 평가: 매일 아침 이전 24시간 동안 숨가쁨의 최악의 강도 변화, 11점 수치 평가 척도를 사용하여 측정, 참가자의 저녁 일기 항목에 기록.

의의: 이 연구는 정기적인 저용량 서방형 경구용 모르핀이 정상 상태에서 활동 시 숨가쁨(24시간 기간 중 최악의 숨가쁨)을 줄이는 데 있어 COPD 환자에게 순 이점을 제공하는지 여부를 포함한 몇 가지 실용적인 질문에 답할 것입니다. 초기 반응을 넘어서는 선량 증가가 더 큰 순 이익을 제공하는지 여부; 성공적인 적정 후 며칠 동안의 증상 반응 패턴; 및 각 용량 수준에서 임상적으로 의미 있는 증상적 이점을 도출하는 사람들의 비율.

분석 계획: 모든 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다. 누락된 데이터는 50개의 리샘플이 그려진 다중 대체를 사용하여 대체됩니다. 연구가 강화된 주요 비교는 1주 말에 있습니다: 매일 8mg의 서방형 모르핀과 비교한 위약; 매일 16mg의 연장 방출 모르핀과 위약을 비교했습니다. 무작위 효과 혼합 모델을 사용하여 이들 그룹 사이의 첫 주에 숨가쁨의 변화를 평가할 것입니다.

샘플 크기 계산 모든 계산은 각각 유형 I(FWER) 오류율을 5%로, 유형 II 오류율을 20%(80%의 검정력)로 가정합니다. 1차 분석은 전체 1종 오류율을 보호하기 위해 각각 알파 = 0.025(양면)에서 평가된 1주 말에 이루어진 두 가지 비교(8mg에 대한 위약 및 16mg에 대한 위약)로 구성됩니다. MOP 연구에서 얻은 데이터의 분산-공분산 행렬과 평균 응답을 사용하여 시뮬레이션(n = 1000)과 8일 동안의 혼합 모델 분석을 통해 그룹당 45명의 피험자가 1.09의 차이를 감지해야 함을 발견했습니다. 매일 표준 편차가 2.0에서 2.5 NRS 단위 사이인 NRS 단위.

두 번째 가족은 주어진 용량을 받은 후 1.09 NRS 단위로 개선된 대상과 그렇지 않은 대상만 포함하는 하나의 비교로 구성됩니다. 이를 바탕으로 그룹당 38개가 필요합니다. 동일한 데이터 세트를 사용하여 활성 그룹의 52%가 최소한 이 정도 향상되었습니다. N의 총 샘플에 대해, 1주차에 ​​0mg, 8mg 및 16mg을 투여받는 N/3 피험자가 있습니다. 대조군(0mg)에서는 첫 주가 끝날 때 반응이 없습니다. 2주의 시작에 8mg을 투여받은 N/6 피험자의 경우 N/6*0.52가 반응할 것으로 예상됩니다. 8mg을 투여받은 팔에서 N/3*0.52는 첫 주 말에 반응할 것으로 예상됩니다. 첫 번째 주에 응답하지 않은 N/3*0 .48 중 52%는 두 번째 주 말에 응답할 것으로 예상됩니다. 동일한 상황이 1주 시작 시 16mg을 받는 그룹과 관련이 있습니다. 135명의 피험자 샘플에 대해 이것은 총 82명이 응답할 것으로 예상됨을 의미합니다. 동일한 숫자가 다음 증분 투여량을 받거나 동일한 투여량을 유지하도록 무작위 배정된다고 가정하면 이는 80% 이상의 전력을 제공합니다.

20% 감소를 허용하려면 171명의 피험자의 총 표본 크기가 필요합니다.