Námaha při dýchání a morfiumsulfát (BEAMS)

Pozadí: Tři sta tisíc (300 000) Australanů je bez dechu v klidu nebo při minimální námaze, často po celá léta, navzdory optimální léčbě základní příčiny (příčin). To zahrnuje více než 70 000 lidí, kteří jsou příliš bez dechu na to, aby často na dlouhou dobu opouštěli své domovy. Mezi základní příčiny takové závažné a přetrvávající dušnosti patří chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), intersticiální plicní onemocnění, srdeční selhání, neurodegenerativní onemocnění, jako je onemocnění motorických neuronů a kachexie z jakékoli příčiny. Prevalence chronické refrakterní dušnosti bude se stárnutím populace nadále narůstat, protože prevalence chronických progresivních onemocnění, u nichž je dušnost běžná, roste. Téměř polovina všech lidí zažívá v posledním roce života úzkostnou dušnost.

American Thoracic Society definuje dušnost jako „subjektivní zážitek nepohodlí při dýchání, který se skládá z kvalitativně odlišných pocitů, které se liší intenzitou“.

Mezinárodně není registrován žádný lék pro symptomatickou redukci chronické refrakterní dušnosti navzdory doporučením American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society a American College of Chest Physicians, že pravidelné nízké dávky morfinu jsou důkazem – farmaceutická možnost.

Cíl: Posílit důkazní základnu pro farmakologickou léčbu chronické refrakterní dušnosti pomocí potenciálních terapií ve srovnání s placebem.

Primární cíl: Porovnat rozdíl mezi čistým klinickým účinkem (přínosy a poškození) na chronickou refrakterní dušnost u lidí s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a výchozí dušnost 3 nebo 4 na upravené stupnici dušnosti Medical Research Council (mMRC). jednou denně perorální morfin s prodlouženým uvolňováním ve dvou různých dávkách ve srovnání s placebem.

Hlavní cíl: Porovnat rozdíl v krocích za den měřený pomocí FitbitR mezi lidmi užívajícími jednou denně perorální morfin s prodlouženým uvolňováním podle úrovně dávkování.

Sekundární cíle

1. Je pravidelná nízká dávka perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním bezpečná, včetně případů, kdy je dávka titrována nahoru, u populace lidí s refrakterní dušností a CHOPN?
2. Získají lidé, jejichž dušnosti pomáhá pravidelná nízká dávka perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním, další přínos dalším zvyšováním dávky morfinu?
3. V jakém časovém období se přínos nadále zvyšuje, jakmile je dosaženo úrovně dávky s přínosem?
4. Jaké procento lidí má klinicky významný přínos při každé ze čtyř úrovní dávkování, oproti placebu?
5. Existuje důkaz, že při nižších dávkách žádný přínos netrvá celých 24 hodin? (selhání na konci dávky)
6. Můžeme předvídat reakci, přínos a vedlejší účinky z výchozích demografických a klinických údajů u lidí, kteří dostávají morfin?
7. Má léčba dušnosti pravidelnými nízkými dávkami morfinu nějaký vliv na celkový zdravotní stav a kvalitu života?
8. Existuje nějaký rozdíl v činnostech každodenního života u pacientů léčených pravidelným perorálním morfiem s prodlouženým uvolňováním v nízké dávce ve srovnání s placebem?
9. Posuďte všechny účinky každé léčby na úzkost a depresi.
10. Pochopte dlouhodobé přínosy a vedlejší účinky morfinu s prodlouženým uvolňováním u lidí s CHOPN ve srovnání s placebem.
11. Mají účastníci, i když jsou stále zaslepení, nějaké preference na konci třítýdenní studie?
12. Zaznamenají pečovatelé nějakou změnu v zátěži a výzvě péče, pokud osoba, o kterou pečují, dostává pravidelnou nízkou dávku perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním pro chronickou dušnost?
13. Pociťují účastníci na konci studie abstinenci od opioidů, když studovaná medikace přestává?

Dílčí studie

1. Identifikujte farmakokinetické a farmakodynamické parametry, které mohou pomoci předpovědět, kteří jedinci dosáhnou největšího přínosu v prvním týdnu léčby (8 mg/den, 16 mg/den).
2. Identifikujte farmakogenomické variace v opioidních receptorech a signalizaci, které mohou pomoci předpovědět klinickou odpověď (přínos, vedlejší účinky nebo žádná odpověď).
3. Studujte vliv na spánek u lidí účastnících se studie
4. Porovnejte dopad na simulované řízení v podskupině účastníků pomocí komerčně dostupných simulátorů řízení
5. Porovnejte vlastní účinnost pečovatele na konci prvního a třetího týdne mezi skupinami ve srovnání s výchozí hodnotou.
6. Porovnejte v rámci studie přírůstkové náklady a nákladovou efektivitu terapie
7. Vyhodnoťte jakékoli změny celkového testosteronu od výchozí hodnoty do konce 6měsíčního prodloužení.

Nulová hypotéza č. 1: U lidí, kteří mají CHOPN s refrakterní dušností, není žádný rozdíl v nejhorší intenzitě dušnosti v předchozích 24 hodinách s přidáním pravidelné nízké dávky perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s placebem.

Alternativní hypotéza č. 1: Přidání pravidelné nízké dávky perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním snižuje intenzitu nejhorší dušnosti za posledních 24 hodin u lidí s CHOPN a chronickou dušností.

Nulová hypotéza č. 2: U lidí, kteří mají CHOPN s refrakterní dušností, není žádný rozdíl v počtu kroků podniknutých každý den s přidáním pravidelného, ​​nízkého perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s placebem.

Alternativní hypotéza č. 2: Přidání pravidelného, ​​nízkého perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním zvyšuje aktivitu lidí u lidí s CHOPN a chronickou dušností.

Studovat design:

Pětistupňová národní, vícemístná, dvojitě zaslepená, paralelní, bloková randomizovaná, placebem kontrolovaná, faktoriální studie fáze III opioidů pro chronickou refrakterní dušnost u lidí s CHOPN:

Stádium 0 - základní stav (2 dny); Stádium 1 - randomizace č. 1 (1 týden); Stádium 2 - randomizace #2 (1 týden); Stádium 3 - randomizace #3 (1 týden); a Stupeň 4 – volitelné zaslepené prodlužovací rameno (až 6 měsíců).

Fáze 0. Základní hodnocení: Všichni souhlasící účastníci dokončí 2 celé dny základního deníku (večer), aby si zvykli na pravidelné vyplňování deníku a poskytovali stabilní základní údaje týkající se dušnosti, symptomů a aktivity (měřeno FitBit®). Po uplynutí 2 dnů bude účastník zkontrolován, vyplní zbývající základní hodnocení (dotazníky, opatření a základní bezpečnostní údaje) a poté bude moci být poprvé randomizován.

Časové období: Dva celé dny (4 záznamy v deníku)

Fáze 1. Randomizace č. 1: Randomizace k hřívě perorálně: placebo NEBO 8 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním NEBO 16 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním. Denní deník. Tento týden se bude nosit FitBit. Účastníci randomizovaní na morfin s prodlouženým uvolňováním také dostanou zaslepený dokusát se sennosidy, zatímco ti randomizovaní na placebo dostanou identické laxativní placebo. Toto je primární výsledek (koncový bod) studie.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 2. Randomizace č. 2: Zatímco pokračujete v rameni přiřazeném ve fázi 1, přidejte randomizaci k hřívě perorálně: placebo NEBO 8 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním. Denní deník. Účastníci, kteří byli randomizováni k placebu ve stadiu 1 a morfinu s prodlouženým uvolňováním ve stadiu 2, budou mít zaslepený dokusát se sennosidy, který nahradí laxativní placebo.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 3. Randomizace č. 3: Zatímco pokračujete v rameni přiřazeném ve stupních 1 a 2, přidejte třetí randomizaci k hřívě perorálně: placebo NEBO 8 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním. Denní deník. Tento týden se bude nosit FitBit. Účastníci, kteří byli randomizováni k placebu ve stadiu 1 a 2 a morfinu s prodlouženým uvolňováním ve stadiu 3, budou mít zaslepený dokusát se sennosidy, který nahradí laxativní placebo.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 4. Prodloužení (volitelné pro každého jednotlivého účastníka): Pokračujte v dvojitě zaslepené medikaci z 1., 2. a 3. fáze po dobu až šesti měsíců. Deník jeden den v týdnu. Na konci šesti měsíců bude proveden krevní test na celkovou hladinu testosteronu.

Doba trvání: až 6 měsíců.

Cílová populace: Tato studie je určena pro osoby s optimálně léčenou chronickou dušností (modifikovaná škála Medical Research Council Scale (mMRC) 3 nebo 4) a chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Primární výsledek a jeho hodnocení: Změna nejhorší intenzity dušnosti za předchozích 24 hodin každé ráno, měřená pomocí 11bodové numerické hodnotící škály, zaznamenaná účastníky ve večerním deníku.

Význam: Studie odpoví na několik praktických otázek, včetně toho, zda pravidelná nízká dávka perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním přináší čistý přínos u lidí s CHOPN při snižování dušnosti při námaze (nejhorší dušnost za 24 hodin) v ustáleném stavu; zda zvýšení dávky nad počáteční odpověď poskytuje větší čistý přínos; vzor symptomatické odpovědi ve dnech po úspěšné titraci; a podíl lidí, kteří získávají klinicky významný symptomatický přínos při každé úrovni dávky.

Plán analýzy: Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčby. Chybějící data budou imputována pomocí vícenásobné imputace s 50 odebranými resamply. Primární srovnání, na kterých je studie založena, jsou na konci týdne 1: placebo ve srovnání s 8 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním denně; a placebo ve srovnání s 16 mg morfinu s prodlouženým uvolňováním denně. Změna dušnosti v prvním týdnu mezi těmito skupinami bude hodnocena pomocí smíšeného modelu náhodných efektů.

Výpočet velikosti vzorku Všechny výpočty předpokládají chybovost typu I (family wise error rate (FWER)) 5 % a chybovosti typu II 20 % (výkon 80 %). Primární analýzy zahrnují dvě srovnání provedená na konci týdne 1 (placebo ve srovnání s 8 mg a placebo ve srovnání s 16 mg), každé hodnoceno na alfa = 0,025 (oboustranné), aby se ochránila celková míra chyb 1. typu. Pomocí matice rozptylu a kovariance a středních odpovědí z dat pocházejících ze studie MOP bylo pomocí simulací (n = 1000) a pomocí analýzy smíšeného modelu po dobu 8 dnů zjištěno, že ke zjištění rozdílu 1,09 je zapotřebí 45 subjektů na skupinu. Jednotky NRS, kde se směrodatná odchylka každý den pohybovala mezi 2,0 a 2,5 jednotkami NRS.

Druhá rodina obsahuje jedno srovnání, zahrnující pouze ty subjekty, které se zlepšily o 1,09 NRS jednotky po podání dané dávky vs. Na základě toho je potřeba 38 na skupinu. Při použití stejného souboru dat se 52 % lidí v aktivní skupině zlepšilo alespoň o tuto hodnotu. Pro celkový vzorek N jsou N/3 subjektů, které dostávají 0 mg, 8 mg a 16 mg v 1. týdnu. V kontrolní větvi (0 mg) nejsou na konci prvního týdne žádné odpovědi. U N/6 subjektů dostávajících 8 mg na začátku týdne 2 se očekává odpověď N/6*0,52. V rameni, které dostává 8 mg, se očekává odpověď N/3*0,52 na konci prvního týdne. Z N/3*0,48, kteří neodpověděli v prvním týdnu, se očekává, že 52 % odpoví na konci druhého týdne. Stejná situace se týká skupiny, která dostávala 16 mg na začátku týdne 1. U vzorku 135 subjektů to znamená, že se očekává, že odpoví celkem 82. Za předpokladu, že jsou náhodně rozdělena stejná čísla, aby dostali další přírůstkovou dávku nebo zůstali na stejné dávce, poskytuje to více než 80% energie.

Umožnění 20% opotřebení vyžaduje celkovou velikost vzorku 171 subjektů.