Esfuerzo de disnea y sulfato de morfina (BEAMS)

Antecedentes: trescientos mil (300 000) australianos se quedan sin aliento en reposo o con un esfuerzo mínimo, a menudo durante años, a pesar del tratamiento óptimo de la(s) causa(s) subyacente(s). Esto incluye a más de 70,000 personas que están demasiado sin aliento para salir de sus hogares a menudo durante largos períodos de tiempo. Las causas subyacentes de una disnea tan grave y persistente incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad pulmonar intersticial, la insuficiencia cardíaca, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de las neuronas motoras y la caquexia por cualquier causa. La prevalencia de la disnea refractaria crónica seguirá aumentando a medida que la población envejezca porque la prevalencia de las enfermedades crónicas progresivas en las que la disnea es común es cada vez mayor. Casi la mitad de todas las personas experimentan disnea angustiosa durante el último año de vida.

La American Thoracic Society define la disnea como "una experiencia subjetiva de malestar respiratorio que consiste en sensaciones cualitativamente distintas que varían en intensidad".

A nivel internacional, no hay ningún medicamento registrado para la reducción sintomática de la disnea refractaria crónica a pesar de las recomendaciones de la American Thoracic Society, el American College of Physicians, la Canadian Thoracic Society y el American College of Chest Physicians de que la morfina regular en dosis bajas es la evidencia. opción farmacéutica basada.

Objetivo: mejorar la base de evidencia para el tratamiento farmacológico de la disnea refractaria crónica utilizando terapias potenciales en comparación con el placebo.

Objetivo primario: comparar la diferencia del efecto clínico neto (beneficios y daños) sobre la disnea refractaria crónica en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la disnea inicial de 3 o 4 en la escala de disnea modificada del Medical Research Council (mMRC) tomando una vez al día, morfina oral de liberación prolongada en dos dosis diferentes en comparación con el placebo.

Objetivo coprimario: comparar la diferencia en pasos por día medidos con FitbitR entre personas que toman morfina oral de liberación prolongada una vez al día, por nivel de dosificación.

Objetivos secundarios

1. ¿Es segura la morfina oral regular de liberación prolongada en dosis bajas, incluso cuando la dosis se titula hacia arriba, en una población de personas con disnea refractaria y EPOC?
2. ¿Las personas cuya dificultad para respirar se alivia con morfina oral regular de liberación prolongada en dosis bajas, obtienen un beneficio adicional al aumentar aún más la dosis de morfina?
3. ¿Durante qué período de tiempo continúa aumentando el beneficio una vez que se alcanza un nivel de dosis con beneficio?
4. ¿Qué porcentaje de personas obtiene un beneficio clínicamente significativo en cada uno de los cuatro niveles de dosificación, además del placebo?
5. En las dosis más bajas, ¿hay evidencia de que algún beneficio no dure las 24 horas completas? (fallo al final de la dosis)
6. ¿Podemos predecir la respuesta, el beneficio y los efectos secundarios a partir de datos demográficos y clínicos de referencia en aquellas personas que reciben morfina?
7. ¿El tratamiento de la disnea con dosis bajas regulares de morfina tiene algún efecto sobre el estado de salud general y la calidad de vida?
8. ¿Hay alguna diferencia en las actividades de la vida diaria en aquellos tratados con morfina oral regular de dosis baja de liberación prolongada en comparación con el placebo?
9. Evaluar los efectos de cada tratamiento sobre la ansiedad y la depresión.
10. Comprender los beneficios a largo plazo y los efectos secundarios de la morfina de liberación prolongada en personas con EPOC en comparación con el placebo.
11. ¿Los participantes, aunque todavía están ciegos, tienen alguna preferencia al final del estudio de tres semanas?
12. ¿Los cuidadores notan algún cambio en la carga y el desafío del cuidado si la persona a la que cuidan recibe morfina oral de liberación prolongada en dosis bajas regulares para la disnea crónica?
13. ¿Los participantes experimentan abstinencia de los opioides al final del estudio cuando cesa la medicación del estudio?

subestudios

1. Identificar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que pueden ayudar a predecir qué individuos lograrán el mayor beneficio en la primera semana de tratamiento (8 mg/día, 16 mg/día).
2. Identificar las variaciones farmacogenómicas en los receptores de opioides y la señalización que pueden ayudar a predecir la respuesta clínica (beneficio, efectos secundarios o ausencia de respuesta).
3. Estudiar el efecto sobre el sueño en las personas que participan en el estudio
4. Compare el impacto en la conducción simulada en un subgrupo de participantes que utilizan simuladores de conducción disponibles comercialmente
5. Compare la autoeficacia del cuidador al final de las semanas uno y tres entre los grupos en comparación con la línea de base.
6. Comparar el costo incremental dentro del ensayo y la rentabilidad de la terapia
7. Evalúe cualquier cambio en la testosterona total desde el inicio hasta el final de la extensión de 6 meses.

Hipótesis nula n.° 1: en las personas que tienen EPOC con disnea refractaria, no hay diferencia en la peor intensidad de la disnea en las 24 horas anteriores con la adición de morfina de liberación prolongada oral en dosis baja regular en comparación con el placebo.

Hipótesis alternativa n.° 1: la adición de morfina oral regular de liberación prolongada en dosis bajas reduce la intensidad de la peor disnea en las 24 horas anteriores en personas con EPOC y disnea crónica.

Hipótesis nula n.º 2: en las personas que tienen EPOC con disnea refractaria, no hay diferencia en la cantidad de pasos que se toman cada día con la adición de morfina de liberación prolongada oral en dosis bajas regulares en comparación con el placebo.

Hipótesis alternativa n.° 2: la adición de morfina oral regular de liberación prolongada en dosis bajas aumenta las actividades de las personas con EPOC y disnea crónica.

Diseño del estudio:

Estudio de fase III de cinco etapas, nacional, multisitio, doble ciego, de brazos paralelos, aleatorizado en bloques, controlado con placebo, factorial, con incremento de dosis de opioides para la disnea refractaria crónica en pacientes con EPOC:

Etapa 0 - línea de base (2 días); Etapa 1 - aleatorización #1 (1 semana); Etapa 2 - aleatorización #2 (1 semana); Etapa 3 - aleatorización #3 (1 semana); y Etapa 4: un brazo de extensión ciego opcional (hasta 6 meses).

Etapa 0. Evaluación de referencia: todos los participantes que den su consentimiento completarán 2 días completos de diario de referencia (por la noche) para acostumbrarse a completar el diario con regularidad y proporcionar datos de referencia estables con respecto a la disnea, los síntomas y la actividad (medidos por FitBit®). Al completar los 2 días, se revisará al participante, se completarán las evaluaciones de referencia restantes (cuestionarios, medidas y datos de seguridad de referencia) y luego será elegible para ser aleatorizado por primera vez.

Período de tiempo: dos días completos (4 entradas de diario)

Etapa 1. Aleatorización n.º 1: Aleatorización para mane por vía oral: placebo O 8 mg de morfina de liberación prolongada O 16 mg de morfina de liberación prolongada. Registro diario. Esta semana se usará un FitBit. Los participantes asignados al azar a la morfina de liberación prolongada también recibirán docusato ciego con senósidos, mientras que los asignados al azar al placebo recibirán un placebo laxante idéntico. Este es el resultado primario (punto final) del estudio.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 2. Aleatorización n.º 2: Mientras continúa con el grupo asignado en la Etapa 1, agregue una aleatorización a la melena por vía oral: placebo O 8 mg de morfina de liberación prolongada. Registro diario. Los participantes que fueron aleatorizados para recibir placebo en la Etapa 1 y morfina de liberación prolongada en la Etapa 2 tendrán docusato cegado con senósidos para reemplazar el placebo laxante.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 3. Aleatorización n.º 3: Mientras continúa con el grupo asignado en las Etapas 1 y 2, agregue una tercera asignación al azar a mane por vía oral: placebo O 8 mg de morfina de liberación prolongada. Registro diario. Esta semana se usará un FitBit. Los participantes que fueron aleatorizados para recibir placebo en las Etapas 1 y 2 y morfina de liberación prolongada en la Etapa 3 tendrán docusato ciego con senósidos para reemplazar el laxante placebo.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 4. Extensión (opcional para cada participante individual): Continúe con los medicamentos doble ciego de las Etapas 1, 2 y 3 hasta por seis meses. Diario un día cada semana. Se realizará un análisis de sangre al final de los seis meses para determinar los niveles totales de testosterona.

Periodo de tiempo: hasta 6 meses.

Población objetivo: este estudio es para personas con disnea crónica tratada de manera óptima (Escala del Consejo de Investigación Médica modificada (mMRC) de 3 o 4) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Resultado primario y su evaluación: cambio en la peor intensidad de la disnea en las 24 horas anteriores cada mañana, medido mediante una escala de calificación numérica de 11 puntos, registrado en la entrada del diario vespertino de los participantes.

Importancia: el estudio responderá a varias preguntas prácticas, entre ellas, si la morfina oral regular de liberación prolongada en dosis bajas ofrece un beneficio neto en personas con EPOC al reducir la dificultad para respirar durante el esfuerzo (la peor dificultad para respirar en un período de 24 horas) en estado estacionario; si los aumentos de dosis más allá de la respuesta inicial proporcionan un mayor beneficio neto; el patrón de respuesta sintomática en los días posteriores a la titulación exitosa; y la proporción de personas que obtienen un beneficio sintomático clínicamente significativo en cada nivel de dosis.

Plan de análisis: todos los análisis se realizarán por intención de tratar. Los datos faltantes se imputarán mediante imputación múltiple con 50 remuestras extraídas. Las comparaciones principales en las que se basa el estudio son al final de la semana 1: placebo en comparación con 8 mg diarios de morfina de liberación prolongada; y placebo en comparación con 16 mg diarios de morfina de liberación prolongada. El cambio en la disnea en la primera semana entre estos grupos se evaluará mediante un modelo mixto de efectos aleatorios.

Cálculo del tamaño de la muestra Todos los cálculos asumen una tasa de error Tipo I (índice de error familiar (FWER)) del 5 % y una tasa de error Tipo II del 20 % (potencia del 80 %), respectivamente. Los análisis primarios comprenden dos comparaciones realizadas al final de la semana 1 (placebo en comparación con 8 mg y placebo en comparación con 16 mg), cada una evaluada en alfa = 0,025 (bilateral) para proteger la tasa general de error de tipo 1. Usando la matriz de varianza-covarianza y las respuestas medias de los datos que surgen del estudio MOP, se encontró a través de simulaciones (n = 1000) y usando un análisis de modelo mixto durante 8 días, que se requieren 45 sujetos por grupo para detectar una diferencia de 1.09 Unidades NRS donde la desviación estándar en cada día varió entre 2,0 y 2,5 unidades NRS.

La segunda familia comprende una comparación, que involucra solo a aquellos sujetos que mejoraron en 1,09 unidades NRS después de recibir una dosis determinada frente a los que no. En base a esto se necesitan 38 por grupo. Usando el mismo conjunto de datos, el 52% de los del grupo activo mejoraron al menos en esta cantidad. Para una muestra total de N, hay N/3 sujetos que reciben 0 mg, 8 mg y 16 mg en la semana 1. En el brazo de control (0 mg) no hay respuestas al final de la primera semana. Para los sujetos N/6 que recibieron 8 mg al comienzo de la semana 2, se espera que respondan N/6*0,52. En el brazo que recibió 8 mg, se espera que N/3*0,52 responda al final de la primera semana. De los N/3*0 .48 que no respondieron en la primera semana, se espera que el 52% responda al final de la segunda semana. La misma situación se aplica al grupo que recibió 16 mg al comienzo de la semana 1. Para la muestra de 135 sujetos esto implica que se espera que respondan 82 en total. Suponiendo que se aleatoricen números iguales para recibir la siguiente dosis incremental o permanecer en la misma dosis, esto proporciona más del 80 % de potencia.

Permitir una deserción del 20% requiere un tamaño de muestra total de 171 sujetos.