Andfåddhet Ansträngning och morfinsulfat (BEAMS)

Bakgrund: Trehundratusen (300 000) australiensare är andfådda i vila eller vid minimal ansträngning, ofta i flera år, trots optimal behandling av den eller de bakomliggande orsakerna. Detta inkluderar mer än 70 000 människor som är för andfådd för att lämna sina hem ofta under långa perioder. Underliggande orsaker till sådan svår och pågående andfåddhet inkluderar kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom, hjärtsvikt, neurodegenerativa sjukdomar såsom motorneuronsjukdom och kakexi oavsett orsak. Prevalensen av kronisk refraktär andfåddhet kommer att fortsätta att öka när befolkningen åldras eftersom de kroniskt progressiva sjukdomar där andnöd är vanligt ökar i prevalens. Nästan hälften av alla människor upplever besvärande andfåddhet under det sista levnadsåret.

American Thoracic Society definierar andfåddhet som "en subjektiv upplevelse av andningsbesvär som består av kvalitativt distinkta förnimmelser som varierar i intensitet".

Internationellt finns ingen medicin registrerad för symtomatisk minskning av kronisk refraktär andnöd trots rekommendationer från American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society och American College of Chest Physicians att regelbunden lågdos morfin är beviset. baserat läkemedelsalternativ.

Syfte: Att förbättra evidensbasen för farmakologisk behandling av kronisk refraktär andfåddhet med hjälp av potentiella terapier jämfört med placebo.

Primärt mål: Att jämföra skillnaden mellan den kliniska nettoeffekten (fördelar och skador) på kronisk refraktär andnöd hos personer med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och andnöd vid utgångsläget på 3 eller 4 på den modifierade skalan för andnöd från Medical Research Council (mMRC). en gång dagligen, oral morfin med förlängd frisättning vid två olika doser jämfört med placebo.

Huvudmål: Att jämföra skillnaden i steg per dag mätt med FitbitR mellan personer som tar oralt morfin med förlängd frisättning en gång om dagen, efter doseringsnivå.

Sekundära mål

1. Är vanlig, låg dos oral morfin med förlängd frisättning säker, inklusive när dosen titreras uppåt, hos en population av personer med refraktär andnöd och KOL?
2. Får personer vars andfåddhet hjälps av vanlig, låg dos oral morfin med förlängd frisättning ytterligare fördelar genom att ytterligare öka dosen morfin?
3. Under vilken tidsperiod fortsätter nyttan att öka när en dosnivå med fördel har uppnåtts?
4. Hur många procent av människor får kliniskt signifikanta fördelar vid var och en av fyra doseringsnivåer, utöver placebo?
5. Vid de lägre doserna, finns det bevis för att någon nytta inte varar i hela 24 timmar? (misslyckande vid slutet av dosen)
6. Kan vi förutsäga svar, nytta och biverkningar från demografiska och kliniska data från baslinjen hos de människor som får morfin?
7. Har behandling av andfåddhet med vanlig lågdos morfin någon effekt på allmän hälsotillstånd och livskvalitet?
8. Finns det någon skillnad i dagliga aktiviteter hos dem som behandlas med vanlig, låg dos oral morfin med förlängd frisättning jämfört med placebo.
9. Bedöm eventuella effekter av varje behandling på ångest och depression.
10. Förstå de långsiktiga fördelarna och biverkningarna av morfin med förlängd frisättning hos personer med KOL jämfört med placebo.
11. Har deltagarna, medan de fortfarande är blinda, någon preferens i slutet av treveckorsstudien?
12. Märker vårdgivare någon förändring i bördan och utmaningen med omsorgen om personen de vårdar får regelbunden lågdos, oral morfin med förlängd frisättning för kronisk andnöd?
13. Upplever deltagarna abstinens från opioider i slutet av studien när studiemedicineringen upphör?

Delstudier

1. Identifiera farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar som kan hjälpa till att förutsäga vilka individer som kommer att uppnå störst nytta under behandlingsvecka ett (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identifiera farmakogenomiska variationer i opioidreceptorer och signalering som kan hjälpa till att förutsäga kliniskt svar (nytta, biverkningar eller inget svar).
3. Studera effekten på sömn hos personer som deltar i studien
4. Jämför effekten på simulerad körning i en undergrupp av deltagare som använder kommersiellt tillgängliga körsimulatorer
5. Jämför vårdgivarens själveffektivitet i slutet av vecka ett och tre mellan grupperna jämfört med baslinjen.
6. Jämför terapins inkrementella kostnad och kostnadseffektivitet inom prövningen
7. Utvärdera eventuella förändringar i totalt testosteron från baslinjen till slutet av 6-månadersförlängningen.

Nollhypotes #1: Hos personer som har KOL med refraktär andfåddhet, finns det ingen skillnad i värsta andfåddhetsintensitet under de föregående 24 timmarna med tillägg av vanlig lågdos oralt morfin med förlängd frisättning jämfört med placebo.

Alternativ hypotes #1: Tillsatsen av vanlig, lågdos oral morfin med förlängd frisättning minskar intensiteten av värsta andfåddhet under de föregående 24 timmarna hos personer med KOL och kronisk andfåddhet.

Nollhypotes #2: Hos personer som har KOL med refraktär andfåddhet, finns det ingen skillnad i antalet steg som tas varje dag med tillägg av vanlig, lågdos oral morfin med förlängd frisättning jämfört med placebo.

Alternativ hypotes #2: Tillsats av vanlig, lågdos oral morfin med förlängd frisättning ökar människors aktiviteter hos personer med KOL och kronisk andnöd.

Studera design:

En femstegs, nationell, multi-site, dubbelblind, parallell arm, blockrandomiserad, placebokontrollerad, faktoriell, dosökning fas III-studie av opioider för kronisk refraktär andnöd hos personer med KOL:

Steg 0 - baslinje (2 dagar); Steg 1 - randomisering #1 (1 vecka); Steg 2 - randomisering #2 (1 vecka); Steg 3 - randomisering #3 (1 vecka); och Steg 4 - en valfri blindad förlängningsarm (upp till 6 månader).

Steg 0. Baslinjebedömning: Alla deltagare som samtycker kommer att slutföra 2 hela dagars baslinjedagbok (kväll) för att vänja sig vid att fylla i dagboken regelbundet och för att tillhandahålla stabila baslinjedata avseende andnöd, symtom och aktivitet (uppmätt med FitBit®). När de 2 dagarna har slutförts kommer deltagaren att granskas, slutföra de återstående baslinjebedömningarna (enkäter, åtgärder och baslinjesäkerhetsdata), och kommer sedan att vara berättigad att bli randomiserad första gången.

Tidsperiod: Två hela dagar (4 dagboksanteckningar)

Steg 1. Randomisering #1: Randomisering till mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med förlängd frisättning ELLER 16 mg morfin med förlängd frisättning. Dagbok. En FitBit kommer att bäras denna vecka. Deltagare som randomiserats till morfin med förlängd frisättning kommer också att få blindat dokument med sennosider, medan de som randomiserats till placebo kommer att få identisk laxerande placebo. Detta är det primära resultatet (slutpunkten) av studien.

Tidsperiod: 1 vecka

Steg 2. Randomisering #2: Medan du fortsätter med den arm som tilldelats i steg 1, lägg till en randomisering för att mana oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med förlängd frisättning. Dagbok. Deltagare som randomiserades till placebo i steg 1 och morfin med förlängd frisättning i steg 2 kommer att ha blindat dokument med sennosider som ersätter det laxerande placeboet.

Tidsperiod: 1 vecka

Steg 3. Randomisering #3: Medan du fortsätter med den arm som tilldelats i steg 1 och 2, lägg till en tredje randomisering för att mana oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med förlängd frisättning. Dagbok. En FitBit kommer att bäras denna vecka. Deltagare som randomiserades till placebo i steg 1 och 2 och morfin med förlängd frisättning i steg 3 kommer att ha blindat dokument med sennosider som ersätter det laxerande placeboet.

Tidsperiod: 1 vecka

Steg 4. Förlängning (valfritt för varje enskild deltagare): Fortsätt med dubbelblinda mediciner från steg 1, 2 och 3 i upp till sex månader. Dagbok en dag i veckan. Ett blodprov i slutet av sex månader kommer att tas för totala testosteronnivåer.

Tidsperiod: upp till 6 månader.

Målgrupp: Denna studie är för personer med optimalt behandlad kronisk andnöd (modifierad Medical Research Council Scale (mMRC) på 3 eller 4) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Primärt resultat och dess bedömning: Förändring i den värsta intensiteten av andfåddhet under de föregående 24 timmarna varje morgon, mätt med en 11-punkts numerisk värderingsskala, registrerad i kvällens dagboksanteckning av deltagarna.

Betydelse: Studien kommer att besvara flera praktiska frågor, inklusive huruvida vanlig, låg dos oral morfin med förlängd frisättning ger en nettofördel hos personer med KOL när det gäller att minska andnöd vid ansträngning (värsta andnöd under en 24-timmarsperiod) i steady state; huruvida dosökningar utöver initialt svar ger en större nettonytta; mönstret av symptomatisk respons dagarna efter framgångsrik titrering; och andelen personer som får en kliniskt betydelsefull symtomatisk fördel vid varje dosnivå.

Analysplan: Alla analyser kommer att genomföras på basis av intention-to-treat. Saknade data kommer att imputeras med hjälp av multipel imputering med 50 omsamplingar. De primära jämförelserna som studien bygger på är i slutet av vecka 1: placebo jämfört med 8 mg morfin med förlängd frisättning dagligen; och placebo jämfört med 16 mg morfin med förlängd frisättning dagligen. Förändring i andfåddhet under den första veckan mellan dessa grupper kommer att utvärderas med hjälp av en blandad modell med slumpmässiga effekter.

Beräkning av provstorlek Alla beräkningar förutsätter typ I (familjevis felfrekvens (FWER)) felfrekvens på 5 % respektive typ II felfrekvens på 20 % (effekt av 80 %). De primära analyserna omfattar två jämförelser gjorda i slutet av vecka 1 (placebo jämfört med 8 mg och placebo jämfört med 16 mg), var och en bedömd till alfa = 0,025 (dubbelsidig) för att skydda den totala felfrekvensen typ 1. Med hjälp av varians-kovariansmatrisen och medelsvar från data som härrörde från MOP-studien fann man genom simuleringar (n = 1000) och med en blandad modellanalys under 8 dagar, att 45 försökspersoner per grupp krävs för att upptäcka en skillnad på 1,09 NRS-enheter där standardavvikelsen vid varje dag varierade mellan 2,0 och 2,5 NRS-enheter.

Den andra familjen omfattar en jämförelse, som endast involverar de försökspersoner som förbättrades med 1,09 NRS-enheter efter att ha fått en given dos jämfört med inte. Baserat på detta behövs 38 per grupp. Genom att använda samma datauppsättning förbättrades 52 % av dem i den aktiva gruppen med minst detta belopp. För ett totalt prov av N finns det N/3 försökspersoner som får 0 mg, 8 mg och 16 mg vid vecka 1. I kontrollarmen (0mg) finns inga svar i slutet av den första veckan. För de N/6 försökspersonerna som fick 8 mg i början av vecka 2 förväntas N/6*0,52 svara. I den arm som får 8 mg förväntas N/3*0,52 svara i slutet av den första veckan. Av de N/3*0 ,48 som inte svarade under den första veckan förväntas 52% svara i slutet av den andra veckan. Samma situation gäller för gruppen som får 16 mg i början av vecka 1. För urvalet av 135 försökspersoner innebär detta att totalt 82 förväntas svara. Om man antar att lika antal är randomiserade till att ta emot nästa inkrementella dos eller förbli på samma dos ger detta över 80 % effekt.

För att tillåta 20 % förslitning krävs en total provstorlek på 171 försökspersoner.