Одышка при физической нагрузке и сульфат морфина (BEAMS)

Справочная информация: Триста тысяч (300 000) австралийцев испытывают одышку в состоянии покоя или при минимальной физической нагрузке, часто в течение многих лет, несмотря на оптимальное лечение основной причины (причин). Среди них более 70 000 человек, которые слишком задыхаются, чтобы часто покидать свои дома на длительное время. Основные причины такой тяжелой и продолжающейся одышки включают хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких, сердечную недостаточность, нейродегенеративные заболевания, такие как заболевание двигательных нейронов и кахексию по любой причине. Распространенность хронической рефрактерной одышки будет продолжать расти по мере старения населения, поскольку увеличивается распространенность хронических прогрессирующих заболеваний, при которых одышка является обычным явлением. Почти половина всех людей испытывает мучительную одышку в течение последнего года жизни.

Американское торакальное общество определяет одышку как «субъективное переживание дискомфорта при дыхании, состоящее из качественно различных ощущений, которые различаются по интенсивности».

На международном уровне не зарегистрировано лекарств для симптоматического уменьшения хронической рефрактерной одышки, несмотря на рекомендации Американского торакального общества, Американского колледжа врачей, Канадского торакального общества и Американского колледжа торакальных врачей о том, что регулярный прием низких доз морфина является доказательством. на основе фармацевтического варианта.

Цель: расширить доказательную базу для фармакологического лечения хронической рефрактерной одышки с использованием потенциальных методов лечения по сравнению с плацебо.

Основная цель: сравнить разницу общего клинического эффекта (пользы и вреда) в отношении хронической рефрактерной одышки у людей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и исходной одышки 3 или 4 по модифицированной шкале одышки Совета медицинских исследований (mMRC) при приеме один раз в день пероральный морфин с пролонгированным высвобождением в двух разных дозах по сравнению с плацебо.

Дополнительная цель: сравнить разницу в количестве шагов в день, измеренную с помощью FitbitR, между людьми, принимающими один раз в день пероральный морфин с пролонгированным высвобождением, в зависимости от уровня дозировки.

Второстепенные цели

1. Безопасны ли регулярные низкие дозы перорального морфина с пролонгированным высвобождением, в том числе при повышении дозы, у людей с рефрактерной одышкой и ХОБЛ?
2. Получают ли люди, которым помогает одышка, регулярные низкие дозы перорального морфина с пролонгированным высвобождением, дополнительную пользу от дальнейшего увеличения дозы морфина?
3. В течение какого периода времени польза продолжает увеличиваться после достижения уровня дозы с пользой?
4. Какой процент людей получает клинически значимую пользу при каждом из четырех уровней дозирования сверх плацебо?
5. Имеются ли доказательства того, что при более низких дозах какое-либо преимущество не сохраняется в течение полных 24 часов? (сбой в конце дозы)
6. Можем ли мы предсказать реакцию, пользу и побочные эффекты на основе исходных демографических и клинических данных у тех людей, которые получают морфин?
7. Влияет ли лечение одышки с помощью регулярных низких доз морфина на общее состояние здоровья и качество жизни?
8. Есть ли какая-либо разница в повседневной активности у тех, кто регулярно принимает низкие дозы перорального морфина с пролонгированным высвобождением, по сравнению с плацебо.
9. Оцените влияние каждого вида лечения на тревожность и депрессию.
10. Узнайте о долгосрочных преимуществах и побочных эффектах морфина с пролонгированным высвобождением у людей с ХОБЛ по сравнению с плацебо.
11. Имеют ли участники, все еще ослепленные, какие-либо предпочтения в конце трехнедельного исследования?
12. Замечают ли лица, осуществляющие уход, какие-либо изменения в бремени и проблемах ухода, если человек, за которым они ухаживают, получает регулярные низкие дозы перорального морфина пролонгированного действия для лечения хронической одышки?
13. Испытывают ли участники абстиненцию от опиоидов в конце исследования, когда прекращается прием исследуемого препарата?

Дополнительные исследования

1. Определите фармакокинетические и фармакодинамические параметры, которые могут помочь предсказать, какие пациенты получат наибольшую пользу на первой неделе терапии (8 мг/день, 16 мг/день).
2. Определите фармакогеномные вариации опиоидных рецепторов и сигналов, которые могут помочь предсказать клинический ответ (польза, побочные эффекты или отсутствие ответа).
3. Изучить влияние на сон у людей, участвующих в исследовании
4. Сравните влияние на симуляцию вождения в подгруппе участников, использующих имеющиеся в продаже симуляторы вождения.
5. Сравните самоэффективность лица, осуществляющего уход, в конце первой и третьей недель между группами по сравнению с исходным уровнем.
6. Сравните дополнительные затраты в рамках исследования и экономическую эффективность терапии.
7. Оцените любые изменения общего тестостерона от исходного уровня до конца 6-месячного продления.

Нулевая гипотеза № 1: у людей с ХОБЛ с рефрактерной одышкой нет разницы в наибольшей интенсивности одышки в предыдущие 24 часа при добавлении регулярных низких доз перорального морфина с пролонгированным высвобождением по сравнению с плацебо.

Альтернативная гипотеза № 1: добавление регулярных низких доз перорального морфина с пролонгированным высвобождением снижает интенсивность сильнейшей одышки в предыдущие 24 часа у людей с ХОБЛ и хронической одышкой.

Нулевая гипотеза № 2: у людей с ХОБЛ с рефрактерной одышкой нет разницы в количестве шагов, проходимых каждый день при добавлении регулярных низких доз перорального морфина с пролонгированным высвобождением, по сравнению с плацебо.

Альтернативная гипотеза № 2: добавление регулярных низких доз перорального морфина с пролонгированным высвобождением увеличивает активность людей с ХОБЛ и хронической одышкой.

Дизайн исследования:

Пятиэтапное, национальное, многоцентровое, двойное слепое, параллельное, блочное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, факторное исследование фазы III с увеличением дозы опиоидов для лечения хронической рефрактерной одышки у людей с ХОБЛ:

0 этап - исходный (2 дня); 1 этап - рандомизация №1 (1 неделя); 2 этап - рандомизация №2 (1 неделя); 3 этап - рандомизация №3 (1 неделя); и Этап 4 - дополнительное слепое удлинительное плечо (до 6 месяцев).

Этап 0. Исходная оценка: все давшие согласие участники будут вести дневник исходного состояния в течение 2 полных дней (вечер), чтобы привыкнуть к регулярному заполнению дневника и предоставлять стабильные исходные данные, касающиеся одышки, симптомов и активности (согласно измерению FitBit®). По завершении 2 дней участник будет рассмотрен, заполнит оставшиеся базовые оценки (анкеты, меры и исходные данные по безопасности), а затем получит право на рандомизацию в первый раз.

Период времени: Два полных дня (4 записи в дневнике)

Стадия 1. Рандомизация №1: Рандомизация для приема внутрь: плацебо ИЛИ 8 мг морфина с пролонгированным высвобождением ИЛИ 16 мг морфина с пролонгированным высвобождением. Ежедневный дневник. На этой неделе будут носить FitBit. Участники, рандомизированные в группу морфина с пролонгированным высвобождением, также получат слепой докузат с сеннозидами, в то время как участники, рандомизированные в группу плацебо, получат идентичное слабительное плацебо. Это первичный результат (конечная точка) исследования.

Срок: 1 неделя

Стадия 2. Рандомизация № 2: продолжая группу, назначенную на стадии 1, добавьте рандомизацию к группе перорально: плацебо ИЛИ 8 мг морфина с пролонгированным высвобождением. Ежедневный дневник. Участники, которые были рандомизированы для получения плацебо на этапе 1 и морфина с пролонгированным высвобождением на этапе 2, получат слепой докузат с сеннозидами вместо слабительного плацебо.

Срок: 1 неделя

Стадия 3. Рандомизация №3: продолжая группу, назначенную на стадиях 1 и 2, добавьте третью рандомизацию к группе перорально: плацебо ИЛИ 8 мг морфина с пролонгированным высвобождением. Ежедневный дневник. На этой неделе будут носить FitBit. Участники, которые были рандомизированы в группу плацебо на стадиях 1 и 2 и морфин с пролонгированным высвобождением на стадии 3, получат слепой докузат с сеннозидами вместо слабительного плацебо.

Срок: 1 неделя

Этап 4. Продление (дополнительно для каждого отдельного участника): Продолжайте двойное слепое лечение препаратами из этапов 1, 2 и 3 до шести месяцев. Дневник один день каждую неделю. В конце шести месяцев будет взят анализ крови на общий уровень тестостерона.

Срок: до 6 месяцев.

Целевая группа: это исследование предназначено для людей с оптимально вылеченной хронической одышкой (модифицированная шкала Совета медицинских исследований (mMRC) 3 или 4) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Первичный результат и его оценка: изменение наибольшей интенсивности одышки в предыдущие 24 часа каждое утро, измеренное с использованием 11-балльной числовой рейтинговой шкалы, записанное участниками в вечернем дневнике.

Значимость: исследование даст ответы на несколько практических вопросов, в том числе о том, приносит ли регулярный пероральный прием низких доз морфина с пролонгированным высвобождением чистую пользу у людей с ХОБЛ в уменьшении одышки при физической нагрузке (самой сильной одышки за 24-часовой период) в равновесном состоянии; обеспечивает ли увеличение дозы сверх первоначального ответа большую чистую пользу; характер симптоматического ответа в дни после успешного титрования; и доля людей, у которых наблюдается клинически значимая симптоматическая польза при каждом уровне дозы.

План анализа: Все анализы будут проводиться на основе намерения лечить. Отсутствующие данные будут импутированы с использованием множественного импутирования с использованием 50 повторных выборок. Первичные сравнения, на которых основывается исследование, проводятся в конце 1-й недели: плацебо по сравнению с 8 мг морфина пролонгированного действия ежедневно; и плацебо по сравнению с 16 мг морфина пролонгированного действия в день. Изменение одышки в первую неделю между этими группами будет оцениваться с использованием смешанной модели со случайными эффектами.

Расчет размера выборки Во всех расчетах предполагается, что частота ошибок типа I (коэффициент семейных ошибок (FWER)) составляет 5%, а частота ошибок типа II составляет 20% (мощность 80%) соответственно. Первичный анализ включает в себя два сравнения, сделанные в конце 1-й недели (плацебо по сравнению с 8 мг и плацебо по сравнению с 16 мг), каждое из которых оценено как альфа = 0,025 (двустороннее), чтобы защитить общую частоту ошибок 1 типа. Используя матрицу дисперсии-ковариации и средние ответы на основе данных, полученных в исследовании MOP, путем моделирования (n = 1000) и анализа смешанной модели в течение 8 дней было обнаружено, что для обнаружения разницы в 1,09 требуется 45 субъектов в группе. Единицы NRS, где стандартное отклонение в каждый день варьировалось от 2,0 до 2,5 единиц NRS.

Второе семейство включает одно сравнение, включающее только тех испытуемых, у которых улучшение составило 1,09 единицы NRS после получения данной дозы по сравнению с теми, у кого ее не было. Исходя из этого, необходимо 38 человек на группу. Используя тот же набор данных, 52% участников активной группы улучшили свои показатели как минимум на эту величину. В общей выборке из N есть N/3 субъектов, которые получают 0 мг, 8 мг и 16 мг на 1-й неделе. В контрольной группе (0 мг) в конце первой недели ответов нет. Для N/6 субъектов, получавших 8 мг в начале 2-й недели, ожидается ответ N/6*0,52. В группе, получающей 8 мг, ожидается, что N/3*0,52 ответит в конце первой недели. Ожидается, что из N/3*0,48, которые не ответили в течение первой недели, 52% ответят в конце второй недели. Такая же ситуация и в группе, получавшей 16 мг в начале 1-й недели. Для выборки из 135 испытуемых это означает, что всего ожидается ответ 82 человек. Предполагая, что равные числа рандомизированы для получения следующей возрастающей дозы или остаются на той же дозе, это обеспечивает мощность более 80%.

С учетом 20% отсева требуется, чтобы общий размер выборки составлял 171 субъект.