Åndenød Anstrengelse og morfinsulfat (BEAMS)

Baggrund: Tre hundrede tusinde (300.000) australiere er forpustede i hvile eller ved minimal anstrengelse, ofte i årevis, på trods af optimal behandling af den eller de underliggende årsager. Dette omfatter mere end 70.000 mennesker, der er for forpustede til at forlade deres hjem ofte i lange perioder. Underliggende årsager til en sådan alvorlig og vedvarende åndenød omfatter kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom, hjertesvigt, neurodegenerative sygdomme såsom motorneuronsygdom og kakeksi af enhver årsag. Forekomsten af ​​kronisk refraktær åndenød vil fortsætte med at stige, efterhånden som befolkningen bliver ældre, fordi de kroniske fremadskridende sygdomme, hvor åndenød er almindelig, stiger i prævalens. Næsten halvdelen af ​​alle mennesker oplever foruroligende åndenød i løbet af det sidste leveår.

The American Thoracic Society definerer åndenød som "en subjektiv oplevelse af åndedrætsbesvær, der består af kvalitativt distinkte fornemmelser, der varierer i intensitet".

Internationalt er der ikke registreret medicin til symptomatisk reduktion af kronisk refraktær åndenød på trods af anbefalinger fra American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society og American College of Chest Physicians om, at regelmæssig lavdosis morfin er beviset for baseret farmaceutisk mulighed.

Formål: At forbedre evidensgrundlaget for den farmakologiske behandling af kronisk refraktær åndenød ved hjælp af potentielle terapier sammenlignet med placebo.

Primært mål: At sammenligne forskellen mellem den netto kliniske effekt (fordele og skader) på kronisk refraktær åndenød hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og åndenød ved baseline på 3 eller 4 på den modificerede Medical Research Councils åndenødsskala (mMRC) én gang dagligt oral morfin med forlænget frigivelse ved to forskellige doser sammenlignet med placebo.

Co-primært mål: At sammenligne forskellen i trin pr. dag målt ved hjælp af FitbitR mellem personer, der én gang dagligt tager oral morfin med forlænget frigivelse, efter dosisniveau.

Sekundære mål

1. Er regelmæssig lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse sikkert, også når dosis titreres opad, hos en population af mennesker med refraktær åndenød og KOL?
2. Får personer, hvis åndenød bliver hjulpet af regelmæssig, lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse yderligere fordele ved at øge dosen af ​​morfin yderligere?
3. Over hvilken periode fortsætter fordelen med at stige, når et dosisniveau med fordel er opnået?
4. Hvor stor en procentdel af mennesker opnår klinisk signifikant fordel ved hvert af fire doseringsniveauer ud over placebo?
5. Ved de lavere doser, er der bevis for, at nogen fordel ikke varer hele 24 timer? (svigt ved slutningen af ​​dosis)
6. Kan vi forudsige respons, fordele og bivirkninger fra baseline demografiske og kliniske data hos de mennesker, der får morfin?
7. Har behandling af åndenød med almindelig lavdosis morfin nogen effekt på den generelle sundhedstilstand og livskvalitet?
8. Er der nogen forskel i dagliglivets aktiviteter hos dem, der behandles med regelmæssig, lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse sammenlignet med placebo.
9. Vurder eventuelle virkninger af hver behandling på angst og depression.
10. Forstå de langsigtede fordele og bivirkninger fra morfin med forlænget frigivelse hos personer med KOL sammenlignet med placebo.
11. Har deltagerne, mens de stadig er blinde, nogen præferencer ved slutningen af ​​tre ugers undersøgelsen?
12. Mærker plejepersonale nogen ændring i byrden og udfordringen ved pleje, hvis den person, de plejer, modtager regelmæssig, lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse mod kronisk åndenød?
13. Oplever deltagerne abstinenser fra opioider i slutningen af ​​undersøgelsen, når undersøgelsesmedicinen ophører?

Delstudier

1. Identificer farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre, der kan hjælpe med at forudsige, hvilke personer der vil opnå den største fordel i uge 1 af behandlingen (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identificer farmakogenomiske variationer i opioidreceptorer og signalering, der kan hjælpe med at forudsige klinisk respons (fordel, bivirkninger eller ingen respons).
3. Undersøg effekten på søvn hos personer, der deltager i undersøgelsen
4. Sammenlign indvirkningen på simuleret kørsel i en undergruppe af deltagere, der bruger kommercielt tilgængelige køresimulatorer
5. Sammenlign pårørendes selveffektivitet i slutningen af ​​uge 1 og 3 mellem grupperne sammenlignet med baseline.
6. Sammenlign terapiens inkrementelle omkostninger og omkostningseffektivitet inden for forsøget
7. Evaluer eventuelle ændringer i total testosteron fra baseline til slutningen af ​​6-måneders forlængelsen.

Nulhypotese #1: Hos mennesker, der har KOL med refraktær åndenød, er der ingen forskel i den værste åndenødsintensitet i de foregående 24 timer med tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese #1: Tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse reducerer intensiteten af ​​den værste åndenød i de foregående 24 timer hos personer med KOL og kronisk åndenød.

Nulhypotese #2: Hos mennesker, der har KOL med refraktær åndenød, er der ingen forskel i antallet af trin, der tages hver dag med tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese #2: Tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse øger folks aktiviteter hos personer med KOL og kronisk åndenød.

Studere design:

En fem-trins, national, multi-site, dobbeltblind, parallel arm, blok randomiseret, placebokontrolleret, faktoriel, dosisforøgende fase III undersøgelse af opioider til kronisk refraktær åndenød hos personer med KOL:

Trin 0 - baseline (2 dage); Trin 1 - randomisering #1 (1 uge); Trin 2 - randomisering #2 (1 uge); Trin 3 - randomisering #3 (1 uge); og trin 4 - en valgfri blændet forlængerarm (op til 6 måneder).

Trin 0. Baseline-vurdering: Alle samtykkende deltagere vil gennemføre 2 hele dages baseline-dagbog (aften) for at vænne sig til at udfylde dagbogen regelmæssigt og for at give stabile baseline-data vedrørende åndenød, symptomer og aktivitet (målt med FitBit®). Ved afslutningen af ​​de 2 dage vil deltageren blive gennemgået, udfylde de resterende baseline-vurderinger (spørgeskemaer, foranstaltninger og baseline sikkerhedsdata), og vil derefter være berettiget til at blive randomiseret første gang.

Tidsperiode: To hele dage (4 dagbogsoptegnelser)

Trin 1. Randomisering #1: Randomisering til mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlænget frigivelse ELLER 16 mg morfin med forlænget frigivelse. Dagbog. En FitBit vil blive båret i denne uge. Deltagere, der er randomiseret til morfin med forlænget frigivelse, vil også modtage blindet dokusat med sennosider, mens de, der er randomiseret til placebo, vil modtage identisk afføringsmiddel placebo. Dette er det primære resultat (slutpunkt) af undersøgelsen.

Tidsrum: 1 uge

Trin 2. Randomisering #2: Mens du fortsætter med den arm, der er tildelt i Trin 1, tilføjes en randomisering for at mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlænget frigivelse. Dagbog. Deltagere, der blev randomiseret til placebo i trin 1 og morfin med forlænget frigivelse i trin 2, vil have blindet dokumentat med sennosider som erstatning for det afførende placebo.

Tidsrum: 1 uge

Trin 3. Randomisering #3: Mens du fortsætter med den arm, der er tildelt i trin 1 og 2, tilføjes en tredje randomisering for at mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlænget frigivelse. Dagbog. En FitBit vil blive båret i denne uge. Deltagere, der blev randomiseret til placebo i trin 1 og 2 og morfin med forlænget frigivelse i trin 3, vil have blindet dokumentat med sennosider som erstatning for den afførende placebo.

Tidsrum: 1 uge

Trin 4. Forlængelse (valgfrit for hver enkelt deltager): Fortsæt med dobbeltblindet medicin fra trin 1, 2 og 3 i op til seks måneder. Dagbog en dag hver uge. En blodprøve i slutningen af ​​de seks måneder vil blive taget for det samlede testosteronniveau.

Tidsperiode: op til 6 måneder.

Målgruppe: Denne undersøgelse er for personer med optimalt behandlet kronisk åndenød (modificeret Medical Research Council Scale (mMRC) på 3 eller 4) og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

Primært resultat og dets vurdering: Ændring i den værste intensitet af åndenød i de foregående 24 timer hver morgen, målt ved hjælp af en 11-punkts numerisk vurderingsskala, registreret i aftendagbogsoptegnelsen af ​​deltagerne.

Betydning: Undersøgelsen vil besvare flere praktiske spørgsmål, herunder om regelmæssig, lavdosis oral morfin med forlænget frigivelse giver en nettofordel hos personer med KOL ved at reducere åndenød ved anstrengelse (værste åndenød i en 24 timers periode) i steady state; om dosisstigninger ud over initial respons giver en større nettofordel; mønsteret af symptomatisk respons i dagene efter vellykket titrering; og andelen af ​​mennesker, der opnår en klinisk meningsfuld symptomatisk fordel ved hvert dosisniveau.

Analyseplan: Alle analyser vil blive udført på en intention-to-treat-basis. Manglende data vil blive imputeret ved hjælp af multiple imputation med 50 gensamples. De primære sammenligninger, som undersøgelsen er baseret på, er i slutningen af ​​uge 1: placebo sammenlignet med 8 mg morfin med forlænget frigivelse dagligt; og placebo sammenlignet med 16 mg morfin med forlænget frigivelse dagligt. Ændring i åndenød i den første uge mellem disse grupper vil blive evalueret ved hjælp af en tilfældig effekt blandet model.

Prøvestørrelsesberegning Alle beregninger forudsætter Type I (familiemæssig fejlrate (FWER)) fejlrate på henholdsvis 5 % og Type II fejlrate på 20 % (styrke på 80%). De primære analyser omfatter to sammenligninger foretaget i slutningen af ​​uge 1 (placebo sammenlignet med 8 mg og placebo sammenlignet med 16 mg), hver vurderet til alfa = 0,025 (tosidet) for at beskytte den overordnede type 1 fejlrate. Ved at bruge varians-kovarians-matricen og gennemsnitlige svar fra data fra MOP-studiet, blev det fundet gennem simuleringer (n = 1000) og ved brug af en blandet modelanalyse over 8 dage, at 45 forsøgspersoner pr. gruppe er nødvendige for at påvise en forskel på 1,09 NRS-enheder, hvor standardafvigelsen på hver dag varierede mellem 2,0 og 2,5 NRS-enheder.

Den anden familie omfatter én sammenligning, der kun involverer de forsøgspersoner, der forbedrede sig med 1,09 NRS-enheder efter at have modtaget en given dosis i forhold til ikke. Baseret på dette kræves 38 pr. gruppe. Ved at bruge det samme datasæt forbedredes 52 % af dem i den aktive gruppe med mindst dette beløb. For en samlet prøve af N er der N/3 forsøgspersoner, der modtager 0 mg, 8 mg og 16 mg i uge 1. I kontrolarmen (0mg) er der ingen respons ved udgangen af ​​den første uge. For de N/6 forsøgspersoner, der fik 8 mg i starten af ​​uge 2, forventes N/6*0,52 at reagere. I den arm, der modtager 8 mg, forventes N/3*0,52 at reagere i slutningen af ​​den første uge. Af de N/3*0,48, der ikke svarede i den første uge, forventes 52% at svare i slutningen af ​​den anden uge. Samme situation gælder for gruppen, der får 16 mg i starten af ​​uge 1. For stikprøven på 135 forsøgspersoner betyder dette, at 82 i alt forventes at svare. Forudsat at lige antal er randomiseret til at modtage den næste trinvise dosis eller forblive på den samme dosis, giver dette over 80 % effekt.

At tillade 20 % nedslidning kræver en samlet prøvestørrelse på 171 forsøgspersoner.