Sforzo affannoso e solfato di morfina (BEAMS)

Sfondo: trecentomila (300.000) australiani sono senza fiato a riposo o con uno sforzo minimo, spesso per anni, nonostante il trattamento ottimale delle cause sottostanti. Ciò include più di 70.000 persone che sono troppo senza fiato per lasciare spesso le loro case per lunghi periodi di tempo. Le cause alla base di una dispnea così grave e continua includono la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la malattia polmonare interstiziale, l'insufficienza cardiaca, le malattie neurodegenerative come la malattia del motoneurone e la cachessia da qualsiasi causa. La prevalenza della dispnea cronica refrattaria continuerà ad aumentare con l'invecchiamento della popolazione perché le malattie croniche progressive in cui la dispnea è comune stanno aumentando in prevalenza. Quasi la metà di tutte le persone soffre di dispnea dolorosa durante l'ultimo anno di vita.

L'American Thoracic Society definisce la dispnea come "un'esperienza soggettiva di disagio respiratorio che consiste in sensazioni qualitativamente distinte che variano di intensità".

A livello internazionale, nessun farmaco è registrato per la riduzione sintomatica della dispnea cronica refrattaria nonostante le raccomandazioni dell'American Thoracic Society, dell'American College of Physicians, della Canadian Thoracic Society e dell'American College of Chest Physicians secondo cui la morfina regolare a basse dosi è la prova- opzione farmaceutica basata.

Obiettivo: migliorare la base di prove per il trattamento farmacologico della dispnea cronica refrattaria utilizzando potenziali terapie rispetto al placebo.

Obiettivo primario: confrontare la differenza dell'effetto clinico netto (benefici e rischi) sulla dispnea cronica refrattaria nelle persone con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e la dispnea al basale di 3 o 4 sulla scala di dispnea del Medical Research Council (mMRC) modificata prendendo una volta al giorno, morfina orale a rilascio prolungato a due dosi diverse rispetto al placebo.

Obiettivo co-primario: confrontare la differenza di passi al giorno misurata utilizzando FitbitR tra le persone che assumevano morfina orale a rilascio prolungato una volta al giorno, in base al livello di dosaggio.

Obiettivi secondari

1. La morfina orale regolare a basso dosaggio a rilascio prolungato è sicura, anche quando la dose è titolata verso l'alto, in una popolazione di persone con dispnea refrattaria e BPCO?
2. Le persone la cui mancanza di respiro è aiutata dalla morfina orale regolare a basso dosaggio a rilascio prolungato ottengono ulteriori benefici aumentando ulteriormente la dose di morfina?
3. In quale periodo di tempo il beneficio continua ad aumentare una volta raggiunto un livello di dose con beneficio?
4. Quale percentuale di persone ottiene un beneficio clinicamente significativo a ciascuno dei quattro livelli di dosaggio, oltre al placebo?
5. Alle dosi più basse, ci sono prove che i benefici non durano per tutte le 24 ore? (fallimento di fine dose)
6. Possiamo prevedere la risposta, i benefici e gli effetti collaterali dai dati demografici e clinici di base in quelle persone che assumono morfina?
7. Il trattamento della dispnea con morfina regolare a basse dosi ha qualche effetto sullo stato di salute generale e sulla qualità della vita?
8. C'è qualche differenza nelle attività della vita quotidiana in quelli trattati con morfina orale regolare a basso dosaggio a rilascio prolungato rispetto al placebo?
9. Valutare eventuali effetti di ciascun trattamento su ansia e depressione.
10. Comprendere i benefici a lungo termine e gli effetti collaterali della morfina a rilascio prolungato nelle persone con BPCO rispetto al placebo.
11. I partecipanti, mentre sono ancora in cieco, hanno qualche preferenza alla fine dello studio di tre settimane?
12. Gli operatori sanitari notano qualche cambiamento nel carico e nella sfida dell'assistenza se la persona di cui si prendono cura riceve morfina orale regolare, a basso dosaggio ea rilascio prolungato per la dispnea cronica?
13. I partecipanti sperimentano l'astinenza dagli oppioidi alla fine dello studio quando il farmaco in studio cessa?

Sotto-studi

1. Identificare i parametri farmacocinetici e farmacodinamici che possono aiutare a prevedere quali individui otterranno il massimo beneficio nella prima settimana di terapia (8 mg/die, 16 mg/die).
2. Identificare le variazioni farmacogenomiche nei recettori degli oppioidi e nei segnali che possono aiutare a prevedere la risposta clinica (beneficio, effetti collaterali o nessuna risposta).
3. Studia l'effetto sul sonno nelle persone che partecipano allo studio
4. Confronta l'impatto sulla guida simulata in un sottogruppo di partecipanti utilizzando simulatori di guida disponibili in commercio
5. Confronta l'autoefficacia del caregiver alla fine delle settimane uno e tre tra i gruppi rispetto al basale.
6. Confrontare il costo incrementale all'interno dello studio e l'efficacia in termini di costi della terapia
7. Valutare eventuali variazioni del testosterone totale dal basale alla fine dell'estensione di 6 mesi.

Ipotesi nulla n. 1: nelle persone affette da BPCO con dispnea refrattaria, non vi è alcuna differenza nell'intensità della dispnea peggiore nelle 24 ore precedenti con l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato a basso dosaggio rispetto al placebo.

Ipotesi alternativa n. 1: l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato a basso dosaggio riduce l'intensità della peggiore dispnea nelle 24 ore precedenti nelle persone con BPCO e dispnea cronica.

Ipotesi nulla n. 2: nelle persone affette da BPCO con dispnea refrattaria, non vi è alcuna differenza nel numero di passi compiuti ogni giorno con l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato a basso dosaggio rispetto al placebo.

Ipotesi alternativa n. 2: l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato a basso dosaggio aumenta le attività delle persone con BPCO e dispnea cronica.

Disegno dello studio:

Uno studio di fase III in cinque fasi, nazionale, multicentrico, in doppio cieco, a bracci paralleli, randomizzato a blocchi, controllato con placebo, fattoriale, con incremento della dose sugli oppioidi per la dispnea cronica refrattaria nelle persone con BPCO:

Fase 0 - basale (2 giorni); Fase 1 - randomizzazione n. 1 (1 settimana); Fase 2 - randomizzazione n. 2 (1 settimana); Fase 3 - randomizzazione n. 3 (1 settimana); e Fase 4 - un braccio di estensione cieco opzionale (fino a 6 mesi).

Fase 0. Valutazione di base: tutti i partecipanti consenzienti completeranno 2 giorni interi di diario di base (sera) per abituarsi a completare regolarmente il diario e fornire dati di base stabili relativi a dispnea, sintomi e attività (come misurato da FitBit®). Al termine dei 2 giorni, il partecipante verrà rivisto, completerà le restanti valutazioni di base (questionari, misure e dati di sicurezza di base) e sarà quindi idoneo per essere randomizzato la prima volta.

Periodo di tempo: due giorni interi (4 voci di diario)

Fase 1. Randomizzazione n. 1: randomizzazione a mane per via orale: placebo O 8 mg di morfina a rilascio prolungato O 16 mg di morfina a rilascio prolungato. Diario quotidiano. Questa settimana verrà indossato un FitBit. I partecipanti randomizzati alla morfina a rilascio prolungato riceveranno anche docusato in cieco con sennosidi, mentre quelli randomizzati al placebo riceveranno identico placebo lassativo. Questo è l'esito primario (punto finale) dello studio.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 2. Randomizzazione n. 2: mentre si continua il braccio assegnato nella Fase 1, aggiungere una randomizzazione alla criniera per via orale: placebo OPPURE 8 mg di morfina a rilascio prolungato. Diario quotidiano. I partecipanti che sono stati randomizzati al placebo nella Fase 1 e alla morfina a rilascio prolungato nella Fase 2 avranno un docusato in cieco con sennosidi in sostituzione del placebo lassativo.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 3. Randomizzazione n. 3: mentre si continua il braccio assegnato nelle fasi 1 e 2, aggiungere una terza randomizzazione alla criniera per via orale: placebo O 8 mg di morfina a rilascio prolungato. Diario quotidiano. Questa settimana verrà indossato un FitBit. I partecipanti che sono stati randomizzati al placebo nelle fasi 1 e 2 e alla morfina a rilascio prolungato nella fase 3 avranno docusato in cieco con sennosidi sostituire il placebo lassativo.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 4. Estensione (facoltativa per ogni singolo partecipante): continuare i farmaci in doppio cieco dalle fasi 1, 2 e 3 per un massimo di sei mesi. Diario un giorno alla settimana. Verrà eseguito un esame del sangue alla fine dei sei mesi per i livelli totali di testosterone.

Periodo di tempo: fino a 6 mesi.

Popolazione target: questo studio è rivolto a persone con dispnea cronica trattata in modo ottimale (scala del Consiglio di ricerca medica modificata (mMRC) di 3 o 4) e malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Esito primario e sua valutazione: variazione della peggiore intensità di dispnea nelle 24 ore precedenti ogni mattina, misurata utilizzando una scala di valutazione numerica a 11 punti, registrata nel diario serale dai partecipanti.

Significato: lo studio risponderà a diverse domande pratiche, tra cui se la morfina orale regolare a basso dosaggio a rilascio prolungato offra un beneficio netto nelle persone con BPCO nel ridurre la dispnea da sforzo (la peggiore dispnea in un periodo di 24 ore) in stato stazionario; se gli aumenti della dose oltre la risposta iniziale forniscano un beneficio netto maggiore; il modello di risposta sintomatica nei giorni successivi alla titolazione riuscita; e la percentuale di persone che traggono un beneficio sintomatico clinicamente significativo a ciascun livello di dose.

Piano di analisi: tutte le analisi saranno condotte sulla base dell'intenzione di trattare. I dati mancanti verranno imputati utilizzando l'assegnazione multipla con 50 ricampionamenti estratti. I confronti principali su cui si basa lo studio sono alla fine della settimana 1: placebo rispetto a 8 mg di morfina a rilascio prolungato al giorno; e placebo rispetto a 16 mg di morfina a rilascio prolungato al giorno. La variazione della dispnea nella prima settimana tra questi gruppi sarà valutata utilizzando un modello misto a effetti casuali.

Calcolo della dimensione del campione Tutti i calcoli presuppongono rispettivamente un tasso di errore di Tipo I (tasso di errore familiare (FWER)) del 5% e un tasso di errore di Tipo II del 20% (potenza dell'80%). Le analisi primarie comprendono due confronti effettuati alla fine della settimana 1 (placebo rispetto a 8 mg e placebo rispetto a 16 mg), ciascuno valutato a alfa = 0,025 (a due code) per proteggere il tasso di errore di tipo 1 complessivo. Utilizzando la matrice di varianza-covarianza e le risposte medie dai dati derivanti dallo studio MOP, è stato riscontrato attraverso simulazioni (n = 1000) e utilizzando un'analisi del modello misto per 8 giorni, che 45 soggetti per gruppo sono necessari per rilevare una differenza di 1,09 Unità NRS in cui la deviazione standard per ogni giorno variava tra 2,0 e 2,5 unità NRS.

La seconda famiglia comprende un confronto, coinvolgendo solo i soggetti che sono migliorati di 1,09 unità NRS dopo aver ricevuto una determinata dose rispetto a quelli che non l'hanno ricevuto. Sulla base di questo sono necessari 38 per gruppo. Utilizzando lo stesso set di dati, il 52% di quelli nel gruppo attivo è migliorato almeno di questo importo. Per un campione totale di N, ci sono N/3 soggetti che ricevono 0 mg, 8 mg e 16 mg alla settimana 1. Nel braccio di controllo (0 mg) non ci sono risposte alla fine della prima settimana. Per i soggetti N/6 che hanno ricevuto 8 mg all'inizio della settimana 2, si prevede che N/6*0,52 rispondano. Nel braccio che riceve 8 mg, si prevede che N/3*0,52 risponda alla fine della prima settimana. Dei N/3*0,48 che non hanno risposto nella prima settimana, il 52% dovrebbe rispondere alla fine della seconda settimana. La stessa situazione riguarda il gruppo che riceve 16 mg all'inizio della settimana 1. Per il campione di 135 soggetti ciò implica che 82 in totale dovrebbero rispondere. Supponendo che un numero uguale sia randomizzato per ricevere la successiva dose incrementale o rimanere sulla stessa dose, ciò fornisce oltre l'80% di potenza.

Consentire il 20% di attrito richiede una dimensione totale del campione di 171 soggetti.