Ademloosheid Inspanning en morfinesulfaat (BEAMS)

Achtergrond: Driehonderdduizend (300.000) Australiërs zijn buiten adem in rust of bij minimale inspanning, vaak jarenlang, ondanks optimale behandeling van de onderliggende oorzaak(en). Dit omvat meer dan 70.000 mensen die te kortademig zijn om vaak voor langere tijd hun huis te verlaten. Onderliggende oorzaken voor dergelijke ernstige en aanhoudende kortademigheid zijn chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte, hartfalen, neurodegeneratieve ziekten zoals motorneuronziekte en cachexie door welke oorzaak dan ook. De prevalentie van chronische refractaire kortademigheid zal blijven toenemen naarmate de bevolking ouder wordt, omdat de chronische progressieve ziekten waarbij kortademigheid vaak voorkomt, steeds vaker voorkomen. Bijna de helft van alle mensen ervaart in het laatste levensjaar last van benauwdheid.

De American Thoracic Society definieert kortademigheid als "een subjectieve ervaring van ademhalingsproblemen die bestaat uit kwalitatief verschillende gewaarwordingen die variëren in intensiteit".

Internationaal is er geen medicatie geregistreerd voor de symptomatische vermindering van chronische refractaire kortademigheid ondanks aanbevelingen van de American Thoracic Society, het American College of Physicians, de Canadian Thoracic Society en het American College of Chest Physicians dat regelmatige, lage dosis morfine het bewijs is- gebaseerde farmaceutische optie.

Doel: Het verbeteren van de bewijsbasis voor de farmacologische behandeling van chronische refractaire kortademigheid met behulp van mogelijke therapieën in vergelijking met placebo.

Primaire doelstelling: het verschil vergelijken van het netto klinische effect (voor- en nadelen) op chronische refractaire kortademigheid bij mensen met chronische obstructieve longziekte (COPD) en basislijn kortademigheid van 3 of 4 op de gemodificeerde Medical Research Council-ademnoodschaal (mMRC). eenmaal daags orale morfine met verlengde afgifte in twee verschillende doses in vergelijking met placebo.

Co-primair doel: het verschil in stappen per dag, gemeten met de FitbitR, vergelijken tussen mensen die eenmaal daags orale morfine met verlengde afgifte nemen, per doseringsniveau.

Secundaire doelstellingen

1. Is reguliere, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte veilig, ook wanneer de dosis naar boven wordt getitreerd, in een populatie van mensen met refractaire kortademigheid en COPD?
2. Krijgen mensen bij wie kortademigheid wordt verholpen door regelmatige, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte extra voordeel door de dosis morfine verder te verhogen?
3. Gedurende welke periode blijft het voordeel toenemen zodra een dosisniveau met voordeel is bereikt?
4. Welk percentage van de mensen heeft klinisch significant voordeel bij elk van de vier doseringsniveaus, boven placebo?
5. Is er bij de lagere doses bewijs dat enig voordeel niet de volledige 24 uur aanhoudt? (mislukking einde dosis)
6. Kunnen we respons, voordeel en bijwerkingen voorspellen op basis van demografische en klinische basisgegevens bij mensen die morfine krijgen?
7. Heeft de behandeling van kortademigheid met regelmatige, lage dosis morfine enig effect op de algemene gezondheidstoestand en kwaliteit van leven?
8. Is er een verschil in activiteiten van het dagelijks leven bij degenen die worden behandeld met regelmatige, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte in vergelijking met placebo?
9. Beoordeel eventuele effecten van elke behandeling op angst en depressie.
10. Begrijp de voordelen en bijwerkingen op langere termijn van morfine met verlengde afgifte bij mensen met COPD in vergelijking met placebo.
11. Hebben deelnemers, hoewel ze nog steeds geblindeerd zijn, enige voorkeur aan het einde van de studie van drie weken?
12. Merken zorgverleners enige verandering in de last en de uitdaging van zorgverlening als de persoon voor wie ze zorgen regelmatig een lage dosis orale morfine met verlengde afgifte krijgt voor chronische kortademigheid?
13. Ervaren deelnemers aan het einde van de studie terugtrekking uit opioïden als de studiemedicatie stopt?

Deelstudies

1. Identificeer farmacokinetische en farmacodynamische parameters die kunnen helpen voorspellen welke personen het grootste voordeel zullen behalen in de eerste week van de behandeling (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identificeer farmacogenomische variaties in opioïde receptoren en signalering die kunnen helpen bij het voorspellen van de klinische respons (voordeel, bijwerkingen of geen respons).
3. Bestudeer het effect op slaap bij deelnemers aan het onderzoek
4. Vergelijk de impact op gesimuleerd rijden in een subgroep van deelnemers met behulp van in de handel verkrijgbare rijsimulatoren
5. Vergelijk de zelfredzaamheid van de zorgverlener aan het einde van week één en drie tussen groepen in vergelijking met de uitgangssituatie.
6. Vergelijk de incrementele kosten binnen de proef en de kosteneffectiviteit van de therapie
7. Evalueer eventuele veranderingen in het totale testosteron vanaf de basislijn tot het einde van de verlenging van 6 maanden.

Nulhypothese nr. 1: bij mensen met COPD met refractaire kortademigheid is er geen verschil in de ergste intensiteit van kortademigheid in de afgelopen 24 uur met de toevoeging van reguliere, laaggedoseerde orale morfine met verlengde afgifte in vergelijking met placebo.

Alternatieve hypothese # 1: de toevoeging van reguliere, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte vermindert de intensiteit van de ergste kortademigheid in de afgelopen 24 uur bij mensen met COPD en chronische kortademigheid.

Nulhypothese #2: bij mensen met COPD met refractaire kortademigheid is er geen verschil in het aantal stappen dat elke dag wordt gezet met de toevoeging van reguliere, laaggedoseerde orale morfine met verlengde afgifte in vergelijking met placebo.

Alternatieve hypothese # 2: de toevoeging van reguliere, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte verhoogt de activiteiten van mensen bij mensen met COPD en chronische kortademigheid.

Studie ontwerp:

Een vijftraps, nationaal, multi-site, dubbelblind, parallel arm, blok gerandomiseerd, placebogecontroleerd, factorieel, dosisverhoging fase III-onderzoek van opioïden voor chronische refractaire kortademigheid bij mensen met COPD:

Fase 0 - basislijn (2 dagen); Fase 1 - randomisatie #1 (1 week); Fase 2 - randomisatie #2 (1 week); Fase 3 - randomisatie #3 (1 week); en Stage 4 - een optionele geblindeerde verlengarm (tot 6 maanden).

Fase 0. Baseline-evaluatie: Alle deelnemers die ermee instemmen, zullen 2 volle dagen van het baseline-dagboek (avond) invullen om eraan te wennen het dagboek regelmatig in te vullen en om stabiele baseline-gegevens te verstrekken met betrekking tot kortademigheid, symptomen en activiteit (zoals gemeten door FitBit®). Na voltooiing van de 2 dagen wordt de deelnemer beoordeeld, voltooit hij de resterende basisbeoordelingen (vragenlijsten, metingen en basisveiligheidsgegevens) en komt hij vervolgens in aanmerking voor de eerste keer gerandomiseerd te worden.

Tijdsperiode: twee volle dagen (4 dagboekaantekeningen)

Fase 1. Randomisatie #1: Randomisatie naar oraal manen: placebo OF 8 mg morfine met verlengde afgifte OF 16 mg morfine met verlengde afgifte. Dagelijks dagboek. Deze week wordt er een FitBit gedragen. Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar morfine met verlengde afgifte, krijgen ook geblindeerd docusaat met sennosides, terwijl degenen die naar placebo zijn gerandomiseerd een identiek laxeermiddel-placebo krijgen. Dit is het primaire resultaat (eindpunt) van het onderzoek.

Tijdsduur: 1 week

Fase 2. Randomisatie #2: terwijl u de arm toegewezen in fase 1 voortzet, voegt u een randomisatie toe aan manen oraal: placebo OF 8 mg morfine met verlengde afgifte. Dagelijks dagboek. Deelnemers die werden gerandomiseerd naar placebo in fase 1 en morfine met verlengde afgifte in fase 2, krijgen geblindeerd docusaat met sennosides ter vervanging van de laxerende placebo.

Tijdsduur: 1 week

Fase 3. Randomisatie #3: terwijl u de arm toegewezen in fase 1 en 2 voortzet, voegt u een derde randomisatie toe aan mane oraal: placebo OF 8 mg morfine met verlengde afgifte. Dagelijks dagboek. Deze week wordt er een FitBit gedragen. Deelnemers die werden gerandomiseerd naar placebo in fase 1 en 2 en morfine met verlengde afgifte in fase 3, krijgen geblindeerd docusaat met sennosiden ter vervanging van de laxerende placebo.

Tijdsduur: 1 week

Fase 4. Verlenging (optioneel voor elke individuele deelnemer): ga door met dubbelblinde medicatie van fase 1, 2 en 3 gedurende maximaal zes maanden. Dagboek één dag per week. Aan het einde van de zes maanden wordt een bloedtest afgenomen voor het totale testosterongehalte.

Tijdsduur: tot 6 maanden.

Doelgroep: Deze studie is voor mensen met optimaal behandelde chronische kortademigheid (aangepaste Medical Research Council Scale (mMRC) van 3 of 4) en chronische obstructieve longziekte (COPD).

Primaire uitkomst en de beoordeling ervan: verandering in de ergste intensiteit van kortademigheid in de afgelopen 24 uur elke ochtend, gemeten met behulp van een 11-punts numerieke beoordelingsschaal, geregistreerd in het avonddagboek door de deelnemers.

Betekenis: De studie zal verschillende praktische vragen beantwoorden, waaronder of regelmatige, lage dosis orale morfine met verlengde afgifte een netto voordeel oplevert bij mensen met COPD bij het verminderen van kortademigheid bij inspanning (ergste kortademigheid in een periode van 24 uur) in stabiele toestand; of dosisverhogingen na de initiële respons een groter netto voordeel opleveren; het patroon van symptomatische respons in de dagen na succesvolle titratie; en het percentage mensen dat een klinisch betekenisvol symptomatisch voordeel behaalt bij elk dosisniveau.

Analyseplan: Alle analyses worden uitgevoerd op een intention-to-treat-basis. Ontbrekende gegevens worden geïmputeerd met behulp van meervoudige imputatie met 50 nieuwe steekproeven. De belangrijkste vergelijkingen waarop de studie gebaseerd is, zijn aan het einde van week 1: placebo vergeleken met 8 mg morfine met verlengde afgifte per dag; en placebo in vergelijking met 16 mg morfine met verlengde afgifte per dag. Verandering in kortademigheid in de eerste week tussen deze groepen zal worden geëvalueerd met behulp van een willekeurig effecten gemengd model.

Berekening van de steekproefomvang Alle berekeningen gaan uit van Type I (family wise error rate (FWER)) foutenpercentage van 5% en Type II foutenpercentage van respectievelijk 20% (power van 80%). De primaire analyses omvatten twee vergelijkingen gemaakt aan het einde van week 1 (placebo vergeleken met 8 mg en placebo vergeleken met 16 mg), elk beoordeeld op alfa = 0,025 (tweezijdig) om het algemene type 1-foutpercentage te beschermen. Met behulp van de variantie-covariantiematrix en de gemiddelde respons van gegevens die voortkomen uit de MOP-studie, werd via simulaties (n = 1000) en met behulp van een gemengde modelanalyse gedurende 8 dagen gevonden dat 45 proefpersonen per groep een verschil van 1,09 moeten detecteren. NRS-eenheden waarbij de standaarddeviatie op elke dag varieerde tussen 2,0 en 2,5 NRS-eenheden.

De tweede familie omvat één vergelijking, waarbij alleen die proefpersonen betrokken waren die met 1,09 NRS-eenheid verbeterden na het ontvangen van een bepaalde dosis vs. niet. Op basis hiervan zijn er 38 per groep nodig. Met dezelfde dataset verbeterde 52% van degenen in de actieve groep met minstens dit bedrag. Voor een totale steekproef van N zijn er N/3 proefpersonen die in week 1 0 mg, 8 mg en 16 mg kregen. In de controle-arm (0 mg) zijn er geen reacties aan het einde van de eerste week. Voor de N/6 proefpersonen die aan het begin van week 2 8 mg kregen, wordt verwacht dat N/6*0,52 zal reageren. In de arm die 8 mg krijgt, wordt verwacht dat N/3*0,52 aan het einde van de eerste week zal reageren. Van de N/3*0 .48 die niet reageerden in de eerste week, wordt verwacht dat 52% zal reageren aan het einde van de tweede week. Dezelfde situatie geldt voor de groep die 16 mg krijgt aan het begin van week 1. Voor de steekproef van 135 proefpersonen betekent dit dat er naar verwachting in totaal 82 zullen reageren. Ervan uitgaande dat gelijke aantallen willekeurig worden toegewezen aan het ontvangen van de volgende incrementele dosis of het blijven gebruiken van dezelfde dosis, levert dit meer dan 80% vermogen op.

Voor een verloop van 20% is een totale steekproefomvang van 171 proefpersonen vereist.