Essoufflement à l'effort et sulfate de morphine (BEAMS)

Contexte : Trois cent mille (300 000) Australiens sont essoufflés au repos ou lors d'un effort minimal, souvent pendant des années, malgré un traitement optimal de la ou des causes sous-jacentes. Cela comprend plus de 70 000 personnes qui sont trop essoufflées pour quitter leur domicile souvent pendant de longues périodes. Les causes sous-jacentes d'un tel essoufflement grave et continu comprennent la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la maladie pulmonaire interstitielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies neurodégénératives telles que la maladie du motoneurone et la cachexie quelle qu'en soit la cause. La prévalence de l'essoufflement chronique réfractaire continuera d'augmenter à mesure que la population vieillit, car les maladies chroniques progressives où l'essoufflement est courant augmentent en prévalence. Près de la moitié de toutes les personnes souffrent d'essoufflement pénible au cours de la dernière année de vie.

L'American Thoracic Society définit l'essoufflement comme "une expérience subjective d'inconfort respiratoire qui consiste en des sensations qualitativement distinctes qui varient en intensité".

À l'échelle internationale, aucun médicament n'est enregistré pour la réduction symptomatique de l'essoufflement chronique réfractaire malgré les recommandations de l'American Thoracic Society, de l'American College of Physicians, de la Canadian Thoracic Society et de l'American College of Chest Physicians selon lesquelles la morphine régulière à faible dose est la preuve- option pharmaceutique à base.

Objectif : Améliorer la base de preuves pour le traitement pharmacologique de l'essoufflement chronique réfractaire en utilisant des thérapies potentielles par rapport à un placebo.

Objectif principal : Comparer la différence de l'effet clinique net (bénéfices et inconvénients) sur l'essoufflement chronique réfractaire chez les personnes atteintes de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et d'essoufflement de base de 3 ou 4 sur l'échelle d'essoufflement modifiée du Medical Research Council (mMRC) en prenant une fois par jour, de la morphine orale à libération prolongée à deux doses différentes par rapport au placebo.

Objectif co-principal : comparer la différence de pas par jour mesurée à l'aide du FitbitR entre les personnes prenant une fois par jour de la morphine orale à libération prolongée, par niveau de dosage.

Objectifs secondaires

1. La morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée est-elle sûre, y compris lorsque la dose est augmentée, dans une population de personnes souffrant d'essoufflement réfractaire et de MPOC ?
2. Les personnes dont l'essoufflement est atténué par une faible dose régulière de morphine orale à libération prolongée obtiennent-elles des avantages supplémentaires en augmentant encore la dose de morphine ?
3. Sur quelle période de temps le bénéfice continue-t-il d'augmenter une fois qu'un niveau de dose avec bénéfice est atteint ?
4. Quel pourcentage de personnes tirent un bénéfice cliniquement significatif à chacun des quatre niveaux de dosage, en plus du placebo ?
5. Aux doses les plus faibles, y a-t-il des preuves que tout bénéfice ne dure pas les 24 heures complètes ? (échec de fin de dose)
6. Pouvons-nous prédire la réponse, les avantages et les effets secondaires à partir des données démographiques et cliniques de base chez les personnes qui reçoivent de la morphine ?
7. Le traitement de l'essoufflement avec de la morphine régulière à faible dose a-t-il un effet sur l'état de santé général et la qualité de vie ?
8. Existe-t-il une différence dans les activités de la vie quotidienne chez les personnes traitées avec de la morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée par rapport au placebo ?
9. Évaluer les effets de chaque traitement sur l'anxiété et la dépression.
10. Comprendre les avantages à long terme et les effets secondaires de la morphine à libération prolongée chez les personnes atteintes de MPOC par rapport au placebo.
11. Les participants, bien qu'encore aveugles, ont-ils une préférence à la fin de l'étude de trois semaines ?
12. Les soignants remarquent-ils un changement dans le fardeau et le défi de la prestation de soins si la personne dont ils s'occupent reçoit régulièrement de la morphine orale à faible dose et à libération prolongée pour un essoufflement chronique ?
13. Les participants éprouvent-ils un sevrage des opioïdes à la fin de l'étude lorsque le médicament à l'étude cesse ?

Sous-études

1. Identifier les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui peuvent aider à prédire quels individus obtiendront le plus grand bénéfice au cours de la première semaine de traitement (8 mg/jour, 16 mg/jour).
2. Identifier les variations pharmacogénomiques des récepteurs opioïdes et de la signalisation qui peuvent aider à prédire la réponse clinique (bénéfice, effets secondaires ou absence de réponse).
3. Étudier l'effet sur le sommeil des personnes participant à l'étude
4. Comparer l'impact sur la conduite simulée dans un sous-groupe de participants à l'aide de simulateurs de conduite disponibles dans le commerce
5. Comparez l'auto-efficacité des soignants à la fin des semaines un et trois entre les groupes par rapport au niveau de référence.
6. Comparer le coût supplémentaire intra-essai et le rapport coût-efficacité de la thérapie
7. Évaluez tout changement dans la testostérone totale entre le départ et la fin de la prolongation de 6 mois.

Hypothèse nulle n° 1 : Chez les personnes atteintes de MPOC avec essoufflement réfractaire, il n'y a pas de différence dans l'intensité de l'essoufflement au cours des 24 heures précédentes avec l'ajout de morphine orale à libération prolongée régulière à faible dose par rapport au placebo.

Hypothèse alternative n° 1 : L'ajout de morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée réduit l'intensité des pires essoufflements au cours des 24 heures précédentes chez les personnes atteintes de MPOC et d'essoufflement chronique.

Hypothèse nulle n° 2 : Chez les personnes atteintes de MPOC avec essoufflement réfractaire, il n'y a pas de différence dans le nombre de pas effectués chaque jour avec l'ajout de morphine orale à libération prolongée régulière à faible dose par rapport au placebo.

Hypothèse alternative n° 2 : L'ajout de morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée augmente les activités des personnes atteintes de MPOC et d'essoufflement chronique.

Étudier le design:

Une étude de phase III en cinq étapes, nationale, multisite, en double aveugle, à bras parallèles, randomisée, contrôlée par placebo, factorielle, à augmentation de dose sur les opioïdes pour l'essoufflement chronique réfractaire chez les personnes atteintes de MPOC :

Stade 0 - ligne de base (2 jours) ; Étape 1 - randomisation #1 (1 semaine) ; Étape 2 - randomisation #2 (1 semaine) ; Étape 3 - randomisation #3 (1 semaine) ; et Étape 4 - un bras d'extension en aveugle facultatif (jusqu'à 6 mois).

Étape 0. Évaluation de base : tous les participants consentants effectueront 2 jours complets de journal de base (le soir) afin de s'habituer à remplir le journal régulièrement et de fournir des données de base stables concernant l'essoufflement, les symptômes et l'activité (tels que mesurés par FitBit®). À la fin des 2 jours, le participant sera examiné, remplira les évaluations de base restantes (questionnaires, mesures et données de sécurité de base), et sera alors éligible pour être randomisé la première fois.

Période : Deux jours complets (4 entrées de journal)

Étape 1. Randomisation #1 : Randomisation à crinière orale : placebo OU 8 mg de morphine à libération prolongée OU 16 mg de morphine à libération prolongée. Agenda journalier. Un FitBit sera porté cette semaine. Les participants randomisés pour recevoir de la morphine à libération prolongée recevront également du docusate en aveugle avec des sennosides, tandis que ceux randomisés pour un placebo recevront un placebo laxatif identique. Il s'agit du résultat principal (point final) de l'étude.

Délai : 1 semaine

Étape 2. Randomisation #2 : Tout en continuant le bras attribué à l'étape 1, ajoutez une randomisation à la crinière par voie orale : placebo OU 8 mg de morphine à libération prolongée. Agenda journalier. Les participants qui ont été randomisés pour recevoir un placebo à l'étape 1 et de la morphine à libération prolongée à l'étape 2 auront du docusate en aveugle avec des sennosides pour remplacer le placebo laxatif.

Délai : 1 semaine

Étape 3. Randomisation #3 : Tout en continuant le bras attribué aux étapes 1 et 2, ajoutez une troisième randomisation à la crinière par voie orale : placebo OU 8 mg de morphine à libération prolongée. Agenda journalier. Un FitBit sera porté cette semaine. Les participants qui ont été randomisés pour recevoir un placebo aux étapes 1 et 2 et de la morphine à libération prolongée à l'étape 3 auront du docusate en aveugle avec des sennosides pour remplacer le placebo laxatif.

Délai : 1 semaine

Étape 4. Prolongation (facultatif pour chaque participant individuel) : Continuer les médicaments en double aveugle des étapes 1, 2 et 3 pendant jusqu'à six mois. Journal un jour par semaine. Un test sanguin à la fin des six mois sera effectué pour les niveaux de testostérone totale.

Délai : jusqu'à 6 mois.

Population cible : cette étude s'adresse aux personnes souffrant d'essoufflement chronique traité de manière optimale (échelle modifiée du Conseil de la recherche médicale (mMRC) de 3 ou 4) et de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

Résultat principal et son évaluation : modification de la pire intensité de l'essoufflement au cours des 24 heures précédentes chaque matin, mesurée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique à 11 points, enregistrée dans le journal du soir par les participants.

Importance : L'étude répondra à plusieurs questions pratiques, notamment si la morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée offre un avantage net chez les personnes atteintes de MPOC en réduisant l'essoufflement à l'effort (le pire essoufflement sur une période de 24 heures) à l'état d'équilibre ; si les augmentations de dose au-delà de la réponse initiale procurent un bénéfice net supérieur ; le schéma de réponse symptomatique dans les jours suivant le titrage réussi ; et la proportion de personnes qui tirent un bénéfice symptomatique cliniquement significatif à chaque niveau de dose.

Plan d'analyse : Toutes les analyses seront effectuées en intention de traiter. Les données manquantes seront imputées par imputation multiple avec 50 rééchantillonnages tirés. Les principales comparaisons sur lesquelles l'étude est alimentée sont à la fin de la semaine 1 : placebo par rapport à 8 mg de morphine à libération prolongée par jour ; et un placebo par rapport à 16 mg de morphine à libération prolongée par jour. L'évolution de l'essoufflement au cours de la première semaine entre ces groupes sera évaluée à l'aide d'un modèle mixte à effets aléatoires.

Calcul de la taille de l'échantillon Tous les calculs supposent un taux d'erreur de type I (taux d'erreur par famille) de 5 % et un taux d'erreur de type II de 20 % (puissance de 80 %) respectivement. Les analyses primaires comprennent deux comparaisons effectuées à la fin de la semaine 1 (placebo par rapport à 8 mg et placebo par rapport à 16 mg), chacune évaluée à alpha = 0,025 (bilatéral) pour protéger le taux d'erreur global de type 1. En utilisant la matrice de variance-covariance et les réponses moyennes des données issues de l'étude MOP, il a été constaté grâce à des simulations (n ​​= 1000) et à l'aide d'une analyse de modèle mixte sur 8 jours, qu'il faut 45 sujets par groupe pour détecter une différence de 1,09 Unités NRS où l'écart type à chaque jour variait entre 2,0 et 2,5 unités NRS.

La deuxième famille comprend une comparaison, impliquant uniquement les sujets qui se sont améliorés de 1,09 unité NRS après avoir reçu une dose donnée par rapport à non. Sur cette base, 38 par groupe sont nécessaires. En utilisant le même ensemble de données, 52 % des personnes du groupe actif se sont améliorées d'au moins ce montant. Pour un échantillon total de N, il y a N/3 sujets qui reçoivent 0 mg, 8 mg et 16 mg à la semaine 1. Dans le bras contrôle (0 mg), il n'y a pas de réponse à la fin de la première semaine. Pour les sujets N/6 recevant 8 mg au début de la semaine 2, N/6*0,52 devraient répondre. Dans le bras recevant 8 mg, N/3*0,52 devrait répondre à la fin de la première semaine. Parmi les N/3*0,48 qui n'ont pas répondu la première semaine, 52 % devraient répondre à la fin de la deuxième semaine. La même situation concerne le groupe recevant 16 mg au début de la semaine 1. Pour l'échantillon de 135 sujets, cela implique que 82 au total devraient répondre. En supposant que des nombres égaux sont randomisés pour recevoir la prochaine dose incrémentielle ou pour rester sur la même dose, cela fournit plus de 80 % de puissance.

Tenir compte d'une attrition de 20 % nécessite un échantillon total de 171 sujets.