Dispneia de esforço e sulfato de morfina (BEAMS)

Antecedentes: Trezentos mil (300.000) australianos ficam sem fôlego em repouso ou com esforço mínimo, muitas vezes durante anos, apesar do tratamento ideal da(s) causa(s) subjacente(s). Isso inclui mais de 70.000 pessoas que estão sem fôlego para sair de casa por longos períodos de tempo. As causas subjacentes para essa falta de ar grave e contínua incluem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial, insuficiência cardíaca, doenças neurodegenerativas, como doença do neurônio motor e caquexia de qualquer causa. A prevalência de falta de ar refratária crônica continuará a aumentar à medida que a população envelhece porque as doenças progressivas crônicas em que a falta de ar é comum estão aumentando em prevalência. Quase metade de todas as pessoas experimentam falta de ar angustiante durante o último ano de vida.

A American Thoracic Society define a falta de ar como "uma experiência subjetiva de desconforto respiratório que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em intensidade".

Internacionalmente, nenhum medicamento está registrado para a redução sintomática da falta de ar crônica refratária, apesar das recomendações da American Thoracic Society, do American College of Physicians, da Canadian Thoracic Society e do American College of Chest Physicians de que a morfina regular em baixas doses é a evidência. opção farmacêutica baseada.

Objetivo: Aumentar a base de evidências para o tratamento farmacológico da dispneia refratária crônica usando terapias potenciais em comparação com placebo.

Objetivo primário: Comparar a diferença do efeito clínico líquido (benefícios e danos) na falta de ar refratária crônica em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e falta de ar basal de 3 ou 4 na escala de falta de ar modificada do Conselho de Pesquisa Médica (mMRC) tomando uma vez ao dia, morfina oral de liberação prolongada em duas doses diferentes quando comparada ao placebo.

Objetivo co-primário: comparar a diferença em passos por dia medidos usando o FitbitR entre pessoas que tomam morfina oral de liberação prolongada uma vez ao dia, por nível de dosagem.

Objetivos secundários

1. A morfina oral regular de baixa dose e liberação prolongada é segura, inclusive quando a dose é titulada para cima, em uma população de pessoas com falta de ar refratária e DPOC?
2. As pessoas cuja falta de ar é aliviada por morfina oral de liberação prolongada em doses baixas obtêm benefícios adicionais aumentando ainda mais a dose de morfina?
3. Durante que período de tempo o benefício continua a aumentar uma vez que um nível de dose com benefício é alcançado?
4. Que porcentagem de pessoas obtêm benefícios clinicamente significativos em cada um dos quatro níveis de dosagem, além do placebo?
5. Nas doses mais baixas, há evidências de que algum benefício não dura 24 horas completas? (falha no final da dose)
6. Podemos prever a resposta, benefício e efeitos colaterais a partir de dados demográficos e clínicos basais nas pessoas que recebem morfina?
7. O tratamento da falta de ar com morfina regular em baixa dose tem algum efeito no estado geral de saúde e na qualidade de vida?
8. Existe alguma diferença nas atividades da vida diária naqueles tratados com morfina oral de liberação prolongada em baixa dosagem quando comparado ao placebo.
9. Avalie os efeitos de cada tratamento sobre a ansiedade e a depressão.
10. Compreender os benefícios a longo prazo e os efeitos colaterais da morfina de liberação prolongada em pessoas com DPOC quando comparado ao placebo.
11. Os participantes, enquanto ainda cegos, têm alguma preferência no final do estudo de três semanas?
12. Os cuidadores percebem alguma mudança no fardo e no desafio de cuidar se a pessoa de quem cuidam recebe morfina oral regular, em dose baixa e de liberação prolongada para falta de ar crônica?
13. Os participantes experimentam abstinência de opioides no final do estudo quando a medicação do estudo cessa?

Subestudos

1. Identifique os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos que podem ajudar a prever quais indivíduos alcançarão o maior benefício na primeira semana de terapia (8mg/dia, 16mg/dia).
2. Identificar variações farmacogenômicas nos receptores opioides e sinalização que podem ajudar a prever a resposta clínica (benefício, efeitos colaterais ou nenhuma resposta).
3. Estude o efeito sobre o sono em pessoas que participaram do estudo
4. Comparar o impacto na direção simulada em um subgrupo de participantes usando simuladores de direção disponíveis comercialmente
5. Compare a autoeficácia do cuidador no final das semanas um e três entre os grupos em comparação com a linha de base.
6. Compare o custo incremental dentro do estudo e a relação custo-eficácia da terapia
7. Avalie quaisquer alterações na testosterona total desde a linha de base até o final da extensão de 6 meses.

Hipótese nula nº 1: Em pessoas com DPOC com falta de ar refratária, não há diferença na pior intensidade da falta de ar nas 24 horas anteriores com a adição de morfina oral de liberação prolongada regular em baixa dosagem quando comparada ao placebo.

Hipótese alternativa nº 1: A adição de morfina oral regular de liberação prolongada reduz a intensidade da pior falta de ar nas 24 horas anteriores em pessoas com DPOC e falta de ar crônica.

Hipótese nula nº 2: Em pessoas com DPOC com falta de ar refratária, não há diferença no número de passos dados a cada dia com a adição de morfina oral regular de baixa dosagem de liberação prolongada quando comparada ao placebo.

Hipótese alternativa nº 2: A adição de morfina oral regular de liberação prolongada em baixa dose aumenta as atividades das pessoas com DPOC e falta de ar crônica.

Design de estudo:

Um estudo de cinco estágios, nacional, multi-local, duplo-cego, braço paralelo, randomizado em bloco, controlado por placebo, fatorial, fase III de aumento de dose de opioides para falta de ar refratária crônica em pessoas com DPOC:

Estágio 0 - linha de base (2 dias); Fase 1 - randomização #1 (1 semana); Fase 2 - randomização #2 (1 semana); Fase 3 - randomização #3 (1 semana); e Estágio 4 - um braço de extensão cego opcional (até 6 meses).

Estágio 0. Avaliação de linha de base: Todos os participantes consentidos completarão 2 dias completos de diário de linha de base (noite) para se acostumarem a preencher o diário regularmente e fornecer dados de linha de base estáveis ​​sobre falta de ar, sintomas e atividade (conforme medido pelo FitBit®). Após a conclusão dos 2 dias, o participante será revisado, completará as avaliações de linha de base restantes (questionários, medidas e dados de segurança de linha de base) e será elegível para ser randomizado pela primeira vez.

Período de tempo: Dois dias completos (4 entradas no diário)

Fase 1. Randomização #1: Randomização para administrar oralmente: placebo OU 8 mg de morfina de liberação prolongada OU 16 mg de morfina de liberação prolongada. Diário diário. Um FitBit será usado esta semana. Os participantes randomizados para morfina de liberação prolongada também receberão docusato cego com senósidos, enquanto os randomizados para placebo receberão placebo laxante idêntico. Este é o resultado primário (ponto final) do estudo.

Período de tempo: 1 semana

Fase 2. Randomização #2: Enquanto continua o braço designado na Fase 1, adicione uma randomização para administrar oralmente: placebo OU 8 mg de morfina de liberação prolongada. Diário diário. Os participantes que foram randomizados para placebo no Estágio 1 e morfina de liberação prolongada no Estágio 2 terão docusato cego com senósidos substituindo o laxante placebo.

Período de tempo: 1 semana

Fase 3. Randomização #3: Continuando o braço atribuído nas Fases 1 e 2, adicione uma terceira randomização para administrar por via oral: placebo OU 8 mg de morfina de liberação prolongada. Diário diário. Um FitBit será usado esta semana. Os participantes que foram randomizados para placebo nos Estágios 1 e 2 e morfina de liberação prolongada no Estágio 3 terão docusato cego com senósidos substituindo o laxante placebo.

Período de tempo: 1 semana

Fase 4. Extensão (opcional para cada participante individual): Continuar as medicações duplamente cegas das Fases 1, 2 e 3 por até seis meses. Diário um dia por semana. Um exame de sangue no final dos seis meses será feito para os níveis totais de testosterona.

Período de tempo: até 6 meses.

População-alvo: Este estudo é para pessoas com falta de ar crônica tratada de forma otimizada (escala modificada do Conselho de Pesquisa Médica (mMRC) de 3 ou 4) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Resultado primário e sua avaliação: Mudança na pior intensidade da falta de ar nas 24 horas anteriores todas as manhãs, medida usando uma Escala de Avaliação Numérica de 11 pontos, registrada no diário noturno dos participantes.

Significado: O estudo responderá a várias questões práticas, incluindo se a morfina oral regular de liberação prolongada em baixa dosagem oferece um benefício líquido em pessoas com DPOC na redução da falta de ar durante o esforço (pior falta de ar em um período de 24 horas) em estado estacionário; se os aumentos de dose além da resposta inicial fornecem um benefício líquido maior; o padrão de resposta sintomática nos dias após a titulação bem-sucedida; e a proporção de pessoas que obtêm um benefício sintomático clinicamente significativo em cada nível de dose.

Plano de análise: Todas as análises serão conduzidas com base na intenção de tratar. Os dados ausentes serão imputados usando imputação múltipla com 50 reamostras extraídas. As comparações primárias nas quais o estudo se baseia são no final da semana 1: placebo em comparação com 8 mg de morfina de liberação prolongada diariamente; e placebo em comparação com 16mg de morfina de liberação prolongada diariamente. A mudança na falta de ar na primeira semana entre esses grupos será avaliada usando um modelo misto de efeitos aleatórios.

Cálculo do tamanho da amostra Todos os cálculos assumem uma taxa de erro Tipo I (FWER) de 5% e uma taxa de erro Tipo II de 20% (potência de 80%), respectivamente. As análises primárias compreendem duas comparações feitas no final da semana 1 (placebo em comparação com 8 mg e placebo em comparação com 16 mg), cada uma avaliada em alfa = 0,025 (bilateral) para proteger a taxa geral de erro tipo 1. Usando a matriz de variância-covariância e as respostas médias dos dados decorrentes do estudo MOP, descobriu-se por meio de simulações (n = 1000) e usando uma análise de modelo misto ao longo de 8 dias, que são necessários 45 indivíduos por grupo para detectar uma diferença de 1,09 Unidades NRS onde o desvio padrão em cada dia variou entre 2,0 e 2,5 unidades NRS.

A segunda família compreende uma comparação, envolvendo apenas os indivíduos que melhoraram em 1,09 unidade NRS após receber uma determinada dose versus não. Com base nisso, são necessários 38 por grupo. Usando o mesmo conjunto de dados, 52% das pessoas no grupo ativo melhoraram pelo menos esse valor. Para uma amostra total de N, há N/3 indivíduos que recebem 0 mg, 8 mg e 16 mg na semana 1. No braço de controle (0mg) não há respostas no final da primeira semana. Para os indivíduos N/6 recebendo 8 mg no início da semana 2, espera-se que N/6*0,52 responda. No braço que recebeu 8 mg, espera-se que N/3*0,52 responda no final da primeira semana. Dos N/3*0 0,48 que não responderam na primeira semana, espera-se que 52% respondam no final da segunda semana. A mesma situação se aplica ao grupo que recebeu 16mg no início da semana 1. Para a amostra de 135 sujeitos, isso implica que 82 no total devem responder. Assumindo que números iguais são randomizados para receber a próxima dose incremental ou permanecer na mesma dose, isso fornece mais de 80% de poder.

Permitir 20% de atrito requer um tamanho amostral total de 171 indivíduos.