Wysiłek duszności i siarczan morfiny (BEAMS)

Tło: Trzysta tysięcy (300 000) Australijczyków ma duszności w spoczynku lub przy minimalnym wysiłku, często przez lata, pomimo optymalnego leczenia podstawowej przyczyny (przyczyn). Obejmuje to ponad 70 000 osób, które są zbyt zadyszane, aby często opuszczać swoje domy przez dłuższy czas. Podstawowe przyczyny tak ciężkiej i utrzymującej się duszności obejmują przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), śródmiąższową chorobę płuc, niewydolność serca, choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba neuronu ruchowego i kacheksja z dowolnej przyczyny. Częstość występowania przewlekłej, opornej na leczenie duszności będzie wzrastać wraz ze starzeniem się populacji, ponieważ coraz częściej występują przewlekłe, postępujące choroby, w których duszność jest powszechna. Prawie połowa wszystkich ludzi doświadcza niepokojącej duszności w ostatnim roku życia.

Amerykańskie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej definiuje duszność jako „subiektywne odczucie dyskomfortu podczas oddychania, na które składają się jakościowo różne doznania o różnej intensywności”.

Na całym świecie żaden lek nie jest zarejestrowany do objawowego zmniejszania przewlekłej duszności opornej na leczenie, pomimo zaleceń American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society i American College of Chest Physicians, że regularna, niska dawka morfiny jest dowodem na to, że: oparta opcja farmaceutyczna.

Cel: Wzmocnienie bazy dowodowej dotyczącej leczenia farmakologicznego przewlekłej duszności opornej na leczenie przy użyciu potencjalnych terapii w porównaniu z placebo.

Główny cel: Porównanie różnicy efektu klinicznego netto (korzyści i szkód) w przypadku przewlekłej, opornej na leczenie duszności u osób z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i wyjściowej duszności wynoszącej 3 lub 4 w zmodyfikowanej skali duszności Rady ds. Badań Medycznych (mMRC), biorącej raz dziennie doustna morfina o przedłużonym uwalnianiu w dwóch różnych dawkach w porównaniu z placebo.

Drugi cel główny: Porównanie różnicy w dziennych krokach mierzonych za pomocą FitbitR między osobami przyjmującymi raz dziennie doustną morfinę o przedłużonym uwalnianiu według poziomu dawkowania.

Cele drugorzędne

1. Czy regularna doustna morfina o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce jest bezpieczna, w tym gdy dawka jest zwiększana, w populacji osób z oporną na leczenie dusznością i POChP?
2. Czy osoby, u których na duszność pomaga regularna doustna morfina o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce, odnoszą dodatkowe korzyści z dalszego zwiększania dawki morfiny?
3. W jakim okresie korzyści nadal rosną po osiągnięciu poziomu dawki przynoszącego korzyści?
4. Jaki odsetek osób uzyskuje klinicznie znaczącą korzyść przy każdym z czterech poziomów dawkowania, w porównaniu z placebo?
5. Czy przy niższych dawkach istnieją dowody na to, że jakiekolwiek korzyści nie utrzymują się przez pełne 24 godziny? (brak efektu końcowego dawki)
6. Czy możemy przewidzieć reakcję, korzyści i skutki uboczne na podstawie wyjściowych danych demograficznych i klinicznych u osób otrzymujących morfinę?
7. Czy leczenie duszności regularną, małą dawką morfiny ma wpływ na ogólny stan zdrowia i jakość życia?
8. Czy istnieje jakakolwiek różnica w codziennych czynnościach osób leczonych zwykłą, doustną morfiną o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce w porównaniu z placebo.
9. Oceń wpływ każdego leczenia na stany lękowe i depresję.
10. Zrozumienie długoterminowych korzyści i skutków ubocznych morfiny o przedłużonym uwalnianiu u osób z POChP w porównaniu z placebo.
11. Czy uczestnicy, wciąż zaślepieni, mają jakieś preferencje na koniec trzytygodniowego badania?
12. Czy opiekunowie zauważają jakiekolwiek zmiany w obciążeniu i wyzwaniu związanym z opieką, jeśli osoba, którą się opiekują, otrzymuje regularnie doustną morfinę o przedłużonym uwalnianiu w małych dawkach z powodu przewlekłej duszności?
13. Czy uczestnicy doświadczają odstawienia opioidów pod koniec badania, gdy lek przestaje być stosowany?

Badania dodatkowe

1. Zidentyfikuj parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które mogą pomóc przewidzieć, które osoby odniosą największą korzyść w pierwszym tygodniu terapii (8 mg/dobę, 16 mg/dobę).
2. Zidentyfikuj zmiany farmakogenomiczne w receptorach opioidowych i sygnalizacji, które mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi klinicznej (korzyści, działania niepożądane lub brak odpowiedzi).
3. Zbadaj wpływ na sen u osób biorących udział w badaniu
4. Porównaj wpływ na symulowaną jazdę w podgrupie uczestników korzystających z dostępnych na rynku symulatorów jazdy
5. Porównaj samoskuteczność opiekuna pod koniec pierwszego i trzeciego tygodnia między grupami w porównaniu z wartością wyjściową.
6. Porównaj koszty przyrostowe i efektywność kosztową terapii w ramach badania
7. Oceń wszelkie zmiany całkowitego testosteronu od wartości początkowej do końca 6-miesięcznego przedłużenia.

Hipoteza zerowa nr 1: U osób z POChP z dusznością oporną na leczenie nie ma różnicy w nasileniu najgorszej duszności w ciągu ostatnich 24 godzin po dodaniu zwykłej doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce w porównaniu z placebo.

Hipoteza alternatywna nr 1: Dodanie regularnej doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce zmniejsza intensywność najgorszej duszności w ciągu ostatnich 24 godzin u osób z POChP i przewlekłą dusznością.

Hipoteza zerowa nr 2: U osób z POChP z dusznością oporną na leczenie nie ma różnicy w liczbie kroków wykonywanych każdego dnia po dodaniu regularnej, doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce w porównaniu z placebo.

Hipoteza alternatywna nr 2: Dodatek regularnej doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce zwiększa aktywność ludzi z POChP i przewlekłą dusznością.

Projekt badania:

Pięcioetapowe, krajowe, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, równoległe ramię, randomizowane blokowo, kontrolowane placebo, czynnikowe badanie fazy III ze zwiększaniem dawki opioidów w leczeniu przewlekłej, opornej na leczenie duszności u osób z POChP:

Etap 0 - linia podstawowa (2 dni); Etap 1 – randomizacja nr 1 (1 tydzień); Etap 2 – randomizacja nr 2 (1 tydzień); Etap 3 – randomizacja nr 3 (1 tydzień); oraz Etap 4 - opcjonalny zaślepiony wysięgnik (do 6 miesięcy).

Etap 0. Ocena wyjściowa: wszyscy uczestnicy, którzy wyrażą zgodę, wypełnią 2 pełne dni dzienniczka wyjściowego (wieczorem), aby przyzwyczaić się do regularnego wypełniania dzienniczka i dostarczenia stabilnych danych wyjściowych dotyczących duszności, objawów i aktywności (mierzonej przez FitBit®). Po upływie 2 dni uczestnik zostanie poddany przeglądowi, wypełni pozostałe podstawowe oceny (kwestionariusze, pomiary i podstawowe dane dotyczące bezpieczeństwa), a następnie będzie kwalifikował się do randomizacji po raz pierwszy.

Przedział czasu: dwa pełne dni (4 wpisy w dzienniku)

Etap 1. Randomizacja nr 1: Randomizacja do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu LUB 16 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu. Codzienne pamiętniki. FitBit będzie noszony w tym tygodniu. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej morfinę o przedłużonym uwalnianiu otrzymają również zaślepiony dokusat z sennozydami, podczas gdy osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo otrzymają identyczne przeczyszczające placebo. Jest to główny wynik (punkt końcowy) badania.

Okres: 1 tydzień

Etap 2. Randomizacja nr 2: Kontynuując ramię przydzielone w Etapie 1, dodaj randomizację do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu. Codzienne pamiętniki. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo na etapie 1 i morfinę o przedłużonym uwalnianiu na etapie 2, otrzymają zaślepiony dokuzan z sennozydami, które zastąpią przeczyszczające placebo.

Okres: 1 tydzień

Etap 3. Randomizacja nr 3: Kontynuując grupę przydzieloną na etapach 1 i 2, dodaj trzecią randomizację do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu. Codzienne pamiętniki. FitBit będzie noszony w tym tygodniu. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w Etapie 1 i 2 oraz morfinę o przedłużonym uwalnianiu w Etapie 3, otrzymają zaślepiony dokusat z sennozydami, które zastąpią przeczyszczające placebo.

Okres: 1 tydzień

Etap 4. Przedłużenie (opcjonalnie dla każdego indywidualnego uczestnika): Kontynuuj przyjmowanie podwójnie ślepych leków z etapów 1, 2 i 3 przez okres do sześciu miesięcy. Pamiętnik jeden dzień w tygodniu. Badanie krwi pod koniec sześciu miesięcy zostanie wykonane pod kątem całkowitego poziomu testosteronu.

Okres: do 6 miesięcy.

Populacja docelowa: To badanie jest przeznaczone dla osób z optymalnie leczoną przewlekłą dusznością (zmodyfikowana skala Medical Research Council (mMRC) 3 lub 4) i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Pierwszorzędowy wynik i jego ocena: Zmiana największego nasilenia duszności w ciągu ostatnich 24 godzin każdego ranka, mierzona za pomocą 11-punktowej numerycznej skali ocen, odnotowywana przez uczestników w dzienniku wieczornym.

Znaczenie: Badanie odpowie na kilka praktycznych pytań, w tym, czy regularna doustna morfina o przedłużonym uwalnianiu w małych dawkach przynosi korzyści netto u osób z POChP w zmniejszaniu duszności wysiłkowej (najgorsza duszność w ciągu 24 godzin) w stanie stacjonarnym; czy zwiększenie dawki poza początkową odpowiedź zapewnia większą korzyść netto; wzór odpowiedzi objawowej w dniach po pomyślnym miareczkowaniu; oraz odsetek osób, u których uzyskano klinicznie znaczącą korzyść objawową przy każdym poziomie dawki.

Plan analizy: Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia. Brakujące dane zostaną przypisane przy użyciu wielokrotnej imputacji z pobraniem 50 ponownych próbek. Główne porównania, na których opiera się badanie, pochodzą z końca 1. tygodnia: porównanie placebo z 8 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu dziennie; i placebo w porównaniu z 16 mg morfiny o przedłużonym uwalnianiu dziennie. Zmiana duszności w pierwszym tygodniu między tymi grupami zostanie oceniona przy użyciu modelu mieszanego z efektami losowymi.

Obliczanie wielkości próby We wszystkich obliczeniach przyjęto poziom błędu typu I (FWER) wynoszący odpowiednio 5% i poziom błędu typu II wynoszący odpowiednio 20% (moc 80%). Podstawowe analizy obejmują dwa porównania wykonane pod koniec 1. tygodnia (placebo w porównaniu z 8 mg i placebo w porównaniu z 16 mg), każde ocenione na alfa = 0,025 (dwustronne) w celu ochrony ogólnego wskaźnika błędów typu 1. Korzystając z macierzy wariancji-kowariancji i średnich odpowiedzi z danych pochodzących z badania MOP, stwierdzono za pomocą symulacji (n = 1000) i analizy modelu mieszanego w ciągu 8 dni, że potrzeba 45 osób na grupę, aby wykryć różnicę 1,09 Jednostki NRS, w których odchylenie standardowe każdego dnia wahało się między 2,0 a 2,5 jednostek NRS.

Druga rodzina obejmuje jedno porównanie, obejmujące tylko osoby, u których nastąpiła poprawa o 1,09 jednostki NRS po otrzymaniu danej dawki vs. Na tej podstawie potrzeba 38 osób na grupę. Korzystając z tego samego zestawu danych, 52% osób z aktywnej grupy poprawiło się przynajmniej o tę wartość. Dla całkowitej próby N, jest N/3 pacjentów, którzy otrzymują 0 mg, 8 mg i 16 mg w 1. tygodniu. W ramieniu kontrolnym (0 mg) nie ma odpowiedzi pod koniec pierwszego tygodnia. Oczekuje się, że N/6 pacjentów otrzymujących 8 mg na początku 2. tygodnia zareaguje N/6*0,52. Oczekuje się, że w ramieniu otrzymującym 8 mg odpowiedź N/3*0,52 nastąpi pod koniec pierwszego tygodnia. Spośród N/3*0 0,48, które nie odpowiedziały w pierwszym tygodniu, oczekuje się, że 52% odpowie pod koniec drugiego tygodnia. Ta sama sytuacja dotyczy grupy otrzymującej 16 mg na początku 1. tygodnia. W przypadku próby 135 osób oznacza to, że oczekuje się, że w sumie udzielą odpowiedzi 82 osoby. Zakładając, że równe liczby są losowo przydzielane do otrzymania kolejnej zwiększonej dawki lub pozostania na tej samej dawce, daje to ponad 80% mocy.

Dopuszczenie 20% ścieralności wymaga całkowitej wielkości próby 171 osób.