Atemnot Anstrengung und Morphinsulfat (BEAMS)

Hintergrund: Dreihunderttausend (300.000) Australier sind in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung atemlos, oft jahrelang, trotz optimaler Behandlung der zugrunde liegenden Ursache(n). Dazu gehören mehr als 70.000 Menschen, die zu atemlos sind, um ihre Häuser oft für längere Zeit zu verlassen. Zu den zugrunde liegenden Ursachen für eine solche schwere und anhaltende Atemlosigkeit gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung, Herzinsuffizienz, neurodegenerative Erkrankungen wie Motoneuronerkrankungen und Kachexie jeglicher Ursache. Die Prävalenz chronisch refraktärer Atemnot wird mit zunehmendem Alter der Bevölkerung weiter zunehmen, da die Prävalenz der chronisch fortschreitenden Erkrankungen, bei denen Atemnot häufig auftritt, zunimmt. Fast die Hälfte aller Menschen leidet im letzten Lebensjahr unter belastender Atemnot.

Die American Thoracic Society definiert Atemnot als "eine subjektive Erfahrung von Atembeschwerden, die aus qualitativ unterschiedlichen Empfindungen besteht, die in ihrer Intensität variieren".

International ist trotz Empfehlungen der American Thoracic Society, des American College of Physicians, der Canadian Thoracic Society und des American College of Chest Physicians kein Medikament zur symptomatischen Reduktion chronischer refraktärer Atemnot zugelassen basierte pharmazeutische Option.

Ziel: Verbesserung der Evidenzbasis für die pharmakologische Behandlung von chronisch refraktärer Atemnot unter Verwendung potenzieller Therapien im Vergleich zu Placebo.

Primäres Ziel: Vergleich der Differenz der klinischen Nettowirkung (Nutzen und Schaden) auf chronisch refraktäre Atemnot bei Menschen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Atemnot zu Studienbeginn von 3 oder 4 auf der modifizierten Atemnotskala des Medical Research Council (mMRC). einmal täglich orales Morphin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in zwei unterschiedlichen Dosen im Vergleich zu Placebo.

Co-primäres Ziel: Vergleich des Unterschieds in Schritten pro Tag, gemessen mit dem FitbitR, zwischen Personen, die einmal täglich orales Morphin mit verzögerter Freisetzung einnehmen, nach Dosierungsniveau.

Sekundäre Ziele

1. Ist normales, niedrig dosiertes orales Morphin mit verlängerter Freisetzung sicher, auch wenn die Dosis nach oben titriert wird, bei einer Population von Menschen mit refraktärer Atemnot und COPD?
2. Erhalten Menschen, deren Atemnot durch regelmäßiges, niedrig dosiertes orales Morphin mit verzögerter Freisetzung geholfen wird, einen zusätzlichen Nutzen, wenn sie die Morphindosis weiter erhöhen?
3. Über welchen Zeitraum steigt der Nutzen weiter an, wenn eine Dosis mit Nutzen erreicht ist?
4. Wie viel Prozent der Menschen erzielen bei jeder der vier Dosierungsstufen einen klinisch signifikanten Nutzen gegenüber Placebo?
5. Gibt es bei den niedrigeren Dosen Hinweise darauf, dass ein Nutzen nicht über die gesamten 24 Stunden anhält? (Versagen am Ende der Dosis)
6. Können wir das Ansprechen, den Nutzen und die Nebenwirkungen anhand der demografischen und klinischen Ausgangsdaten bei den Menschen vorhersagen, die Morphin erhalten?
7. Hat die Behandlung von Atemnot mit regelmäßigem, niedrig dosiertem Morphin Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die Lebensqualität?
8. Gibt es einen Unterschied bei den Aktivitäten des täglichen Lebens bei denjenigen, die mit regelmäßigem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung behandelt werden, im Vergleich zu Placebo?
9. Bewerten Sie alle Auswirkungen jeder Behandlung auf Angst und Depression.
10. Verstehen Sie die längerfristigen Vorteile und Nebenwirkungen von Morphin mit verlängerter Freisetzung bei Menschen mit COPD im Vergleich zu Placebo.
11. Haben die Teilnehmer, obwohl sie noch verblindet sind, am Ende der dreiwöchigen Studie eine Präferenz?
12. Bemerken Pflegekräfte eine Veränderung der Belastung und Herausforderung der Pflege, wenn die von ihnen betreute Person regelmäßig niedrig dosiertes orales Morphin mit verzögerter Freisetzung gegen chronische Atemnot erhält?
13. Erleben die Teilnehmer am Ende der Studie einen Opioid-Entzug, wenn die Studienmedikation abgesetzt wird?

Nebenstudien

1. Identifizieren Sie pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter, die bei der Vorhersage helfen können, welche Personen in der ersten Therapiewoche (8 mg/Tag, 16 mg/Tag) den größten Nutzen erzielen werden.
2. Identifizieren Sie pharmakogenomische Variationen in Opioidrezeptoren und Signalwegen, die helfen können, das klinische Ansprechen vorherzusagen (Nutzen, Nebenwirkungen oder kein Ansprechen).
3. Untersuchen Sie die Wirkung auf den Schlaf bei Personen, die an der Studie teilnehmen
4. Vergleichen Sie die Auswirkungen auf das simulierte Fahren in einer Untergruppe von Teilnehmern mit handelsüblichen Fahrsimulatoren
5. Vergleichen Sie die Selbstwirksamkeit der Pflegekraft am Ende der ersten und dritten Woche zwischen den Gruppen im Vergleich zum Ausgangswert.
6. Vergleichen Sie die inkrementellen Kosten innerhalb der Studie und die Kosteneffektivität der Therapie
7. Bewerten Sie alle Änderungen des Gesamttestosteronspiegels vom Ausgangswert bis zum Ende der 6-monatigen Verlängerung.

Nullhypothese Nr. 1: Bei Menschen mit COPD und refraktärer Atemnot gibt es keinen Unterschied in der schlimmsten Intensität der Atemnot in den letzten 24 Stunden bei der Zugabe von normalem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung im Vergleich zu Placebo.

Alternativhypothese Nr. 1: Die Zugabe von normalem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung reduziert die Intensität der schlimmsten Atemnot in den letzten 24 Stunden bei Menschen mit COPD und chronischer Atemnot.

Nullhypothese Nr. 2: Bei Menschen mit COPD und refraktärer Atemnot gibt es keinen Unterschied in der Anzahl der Schritte, die jeden Tag mit der Zugabe von regelmäßigem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung im Vergleich zu Placebo unternommen werden.

Alternative Hypothese Nr. 2: Die Zugabe von normalem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung erhöht die Aktivitäten von Menschen mit COPD und chronischer Atemlosigkeit.

Studiendesign:

Eine fünfstufige, nationale, standortübergreifende, doppelblinde Parallelarm-Block-randomisierte, placebokontrollierte, faktorielle Phase-III-Dosissteigerungsstudie mit Opioiden für chronisch refraktäre Atemnot bei Menschen mit COPD:

Stufe 0 – Grundlinie (2 Tage); Stufe 1 – Randomisierung Nr. 1 (1 Woche); Stufe 2 – Randomisierung Nr. 2 (1 Woche); Stufe 3 – Randomisierung Nr. 3 (1 Woche); und Stufe 4 – ein optionaler verblindeter Verlängerungsarm (bis zu 6 Monate).

Stufe 0. Baseline-Beurteilung: Alle zustimmenden Teilnehmer führen 2 volle Tage des Baseline-Tagebuchs (abends) durch, um sich daran zu gewöhnen, das Tagebuch regelmäßig zu führen und stabile Baseline-Daten zu Atemnot, Symptomen und Aktivität (wie von FitBit® gemessen) bereitzustellen. Nach Ablauf der 2 Tage wird der Teilnehmer überprüft, füllt die verbleibenden Baseline-Bewertungen (Fragebögen, Maßnahmen und Baseline-Sicherheitsdaten) aus und kann dann zum ersten Mal randomisiert werden.

Zeitraum: Zwei volle Tage (4 Tagebucheinträge)

Stufe 1. Randomisierung Nr. 1: Randomisierung zu Mähne oral: Placebo ODER 8 mg Morphin mit verlängerter Freisetzung ODER 16 mg Morphin mit verlängerter Freisetzung. Tägliches Tagebuch. Diese Woche wird ein FitBit getragen. Teilnehmer, die für Morphin mit verlängerter Freisetzung randomisiert wurden, erhalten auch verblindetes Docusat mit Sennosiden, während diejenigen, die für Placebo randomisiert wurden, identische abführende Placebo erhalten. Dies ist das primäre Ergebnis (Endpunkt) der Studie.

Zeitraum: 1 Woche

Stufe 2. Randomisierung Nr. 2: Während Sie den in Stufe 1 zugewiesenen Arm fortsetzen, fügen Sie eine Randomisierung oral zu Mane hinzu: Placebo ODER 8 mg Morphin mit verzögerter Freisetzung. Tägliches Tagebuch. Teilnehmer, die in Phase 1 auf Placebo und in Phase 2 Morphin mit verlängerter Freisetzung randomisiert wurden, erhalten eine verblindete Dokusattherapie mit Sennosiden, die das laxierende Placebo ersetzen.

Zeitraum: 1 Woche

Stufe 3. Randomisierung Nr. 3: Während Sie den in den Stufen 1 und 2 zugewiesenen Arm fortsetzen, fügen Sie eine dritte Randomisierung oral hinzu: Placebo ODER 8 mg Morphin mit verzögerter Freisetzung. Tägliches Tagebuch. Diese Woche wird ein FitBit getragen. Teilnehmer, die in den Stufen 1 und 2 auf Placebo und in Stufe 3 Morphin mit verlängerter Freisetzung randomisiert wurden, erhalten eine verblindete Dokusattherapie mit Sennosiden anstelle des laxativen Placebos.

Zeitraum: 1 Woche

Phase 4. Verlängerung (optional für jeden einzelnen Teilnehmer): Setzen Sie die doppelblinde Medikation aus den Phasen 1, 2 und 3 für bis zu sechs Monate fort. Tagebuch an einem Tag pro Woche. Am Ende der sechs Monate wird ein Bluttest für den Gesamttestosteronspiegel durchgeführt.

Zeitraum: bis zu 6 Monate.

Zielpopulation: Diese Studie richtet sich an Personen mit optimal behandelter chronischer Atemnot (modifizierte Medical Research Council Scale (mMRC) von 3 oder 4) und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Primäres Ergebnis und seine Bewertung: Änderung der schlimmsten Intensität der Atemnot in den vorangegangenen 24 Stunden jeden Morgen, gemessen anhand einer 11-Punkte-Numerischen Bewertungsskala, aufgezeichnet im abendlichen Tagebucheintrag der Teilnehmer.

Bedeutung: Die Studie wird mehrere praktische Fragen beantworten, darunter ob regelmäßiges, niedrig dosiertes orales Morphin mit verzögerter Freisetzung einen Nettonutzen bei Menschen mit COPD bei der Verringerung der Atemnot bei Anstrengung (schlimmste Atemnot in einem 24-Stunden-Zeitraum) im Steady State bringt; ob Dosiserhöhungen über das anfängliche Ansprechen hinaus einen größeren Nettonutzen bringen; das Muster der symptomatischen Reaktion in den Tagen nach erfolgreicher Titration; und der Anteil der Personen, die bei jeder Dosisstufe einen klinisch bedeutsamen symptomatischen Nutzen erzielen.

Analyseplan: Alle Analysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Fehlende Daten werden durch multiple Imputation mit 50 gezogenen Resamples imputiert. Die primären Vergleiche, auf denen die Studie basiert, sind am Ende von Woche 1: Placebo im Vergleich zu 8 mg Morphin mit verzögerter Freisetzung täglich; und Placebo im Vergleich zu 16 mg Morphin mit verzögerter Freisetzung täglich. Die Veränderung der Atemnot in der ersten Woche zwischen diesen Gruppen wird unter Verwendung eines gemischten Modells mit zufälligen Effekten bewertet.

Berechnung des Stichprobenumfangs Alle Berechnungen gehen von einer Fehlerquote vom Typ I (Familienfehlerquote (FWER)) von 5 % bzw. von einer Fehlerquote vom Typ II von 20 % (Potenz von 80 %) aus. Die primären Analysen umfassen zwei Vergleiche, die am Ende von Woche 1 durchgeführt wurden (Placebo im Vergleich zu 8 mg und Placebo im Vergleich zu 16 mg), die jeweils mit Alpha = 0,025 (zweiseitig) bewertet wurden, um die allgemeine Fehlerrate 1. Art zu schützen. Unter Verwendung der Varianz-Kovarianz-Matrix und mittlerer Antworten aus Daten aus der MOP-Studie wurde durch Simulationen (n = 1000) und unter Verwendung einer gemischten Modellanalyse über 8 Tage festgestellt, dass 45 Probanden pro Gruppe erforderlich sind, um einen Unterschied von 1,09 zu erkennen NRS-Einheiten, bei denen die Standardabweichung an jedem Tag zwischen 2,0 und 2,5 NRS-Einheiten variierte.

Die zweite Familie umfasst einen Vergleich, der nur die Probanden umfasst, die sich um 1,09 NRS-Einheiten verbesserten, nachdem sie eine gegebene Dosis erhalten hatten, vs. nicht. Ausgehend davon werden 38 pro Gruppe benötigt. Unter Verwendung desselben Datensatzes verbesserten sich 52 % der Personen in der aktiven Gruppe um mindestens diesen Betrag. Für eine Gesamtprobe von N gibt es N/3 Probanden, die in Woche 1 0 mg, 8 mg und 16 mg erhalten. Im Kontrollarm (0 mg) gibt es am Ende der ersten Woche keine Reaktionen. Bei den N/6 Probanden, die zu Beginn von Woche 2 8 mg erhielten, wird erwartet, dass N/6*0,52 ansprechen. In dem Arm, der 8 mg erhielt, wird erwartet, dass N/3*0,52 am Ende der ersten Woche ansprechen. Von den N/3*0,48, die in der ersten Woche nicht geantwortet haben, werden 52 % voraussichtlich am Ende der zweiten Woche antworten. Die gleiche Situation gilt für die Gruppe, die zu Beginn der 1. Woche 16 mg erhielt. Für die Stichprobe von 135 Probanden bedeutet dies, dass insgesamt 82 Antworten erwartet werden. Unter der Annahme, dass gleiche Zahlen randomisiert werden, um die nächste inkrementelle Dosis zu erhalten oder bei derselben Dosis zu bleiben, ergibt dies eine Leistung von über 80 %.

Um eine Fluktuation von 20 % zuzulassen, ist eine Gesamtstichprobengröße von 171 Probanden erforderlich.