Pustløs anstrengelse og morfinsulfat (BEAMS)

Bakgrunn: Tre hundre tusen (300 000) australiere er andpusten i hvile eller ved minimal anstrengelse, ofte i årevis, til tross for optimal behandling av den(e) underliggende årsaken(e). Dette inkluderer mer enn 70 000 mennesker som er for tungpustet til å forlate hjemmene sine ofte i lange perioder. Underliggende årsaker til slike alvorlige og pågående pustevansker inkluderer kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom, hjertesvikt, nevrodegenerative sykdommer som motorneuronsykdom og kakeksi uansett årsak. Forekomsten av kronisk ildfast pustebesvær vil fortsette å øke etter hvert som befolkningen blir eldre, fordi de kroniske progredierende sykdommene hvor pusten er vanlig øker i prevalens. Nesten halvparten av alle mennesker opplever plagsom åndenød i løpet av det siste leveåret.

American Thoracic Society definerer åndenød som "en subjektiv opplevelse av pusteubehag som består av kvalitativt distinkte opplevelser som varierer i intensitet".

Internasjonalt er det ikke registrert noen medisiner for symptomatisk reduksjon av kronisk refraktær pustløshet til tross for anbefalinger fra American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society og American College of Chest Physicians om at vanlig lavdose morfin er beviset. basert farmasøytisk alternativ.

Mål: Å forbedre evidensgrunnlaget for farmakologisk behandling av kronisk refraktær åndenød ved bruk av potensielle terapier sammenlignet med placebo.

Primært mål: Å sammenligne forskjellen mellom den netto kliniske effekten (fordeler og skader) på kronisk refraktær åndenød hos personer med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og grunnlinjepustethet på 3 eller 4 på den modifiserte skalaen for åndenød fra Medical Research Council (mMRC) én gang daglig, oral morfin med forlenget frigivelse i to forskjellige doser sammenlignet med placebo.

Co-primært mål: Å sammenligne forskjellen i trinn per dag målt med FitbitR mellom personer som tar en gang daglig oral morfin med forlenget frigivelse, etter doseringsnivå.

Sekundære mål

1. Er vanlig, lavdose oral morfin med forlenget frigivelse trygt, inkludert når dosen titreres oppover, hos en populasjon av personer med refraktær pustevansker og KOLS?
2. Får personer hvis pustevansker blir hjulpet av vanlig, lavdose forlenget oral morfin ytterligere fordeler ved å øke dosen av morfin ytterligere?
3. Over hvilken tidsperiode fortsetter fordelen å øke når et dosenivå med fordel er oppnådd?
4. Hvor mange prosent av mennesker oppnår klinisk signifikant fordel ved hvert av fire doseringsnivåer, utover placebo?
5. Ved lavere doser, er det bevis på at noen fordel ikke varer hele 24 timer? (feil på slutten av dosen)
6. Kan vi forutsi respons, fordel og bivirkninger fra baseline demografiske og kliniske data hos de menneskene som får morfin?
7. Har behandling av åndenød med vanlig lavdose morfin noen effekt på generell helsetilstand og livskvalitet?
8. Er det noen forskjell i dagliglivets aktiviteter hos de som behandles med vanlig, lavdose oral morfin med forlenget frigivelse sammenlignet med placebo.
9. Vurder eventuelle effekter av hver behandling på angst og depresjon.
10. Forstå de langsiktige fordelene og bivirkningene fra morfin med forlenget frigivelse hos personer med KOLS sammenlignet med placebo.
11. Har deltakerne, mens de fortsatt er blinde, noen preferanse ved slutten av tre ukers studien?
12. Merker omsorgspersoner noen endring i belastningen og utfordringen med omsorgen hvis personen de har omsorg for mottar regelmessig lavdose, forlenget oral morfin for kronisk pustløshet?
13. Opplever deltakerne abstinenser fra opioider ved slutten av studien når studiemedisinen opphører?

Delstudier

1. Identifiser farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere som kan bidra til å forutsi hvilke individer som vil oppnå størst fordel i uke én av behandlingen (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identifiser farmakogenomiske variasjoner i opioidreseptorer og signalering som kan bidra til å forutsi klinisk respons (nytte, bivirkninger eller ingen respons).
3. Studer effekten på søvn hos personer som deltar i studien
4. Sammenlign innvirkningen på simulert kjøring i en undergruppe av deltakere som bruker kommersielt tilgjengelige kjøresimulatorer
5. Sammenlign omsorgspersonens selveffektivitet ved slutten av uke én og uke tre mellom gruppene sammenlignet med baseline.
6. Sammenlign de inkrementelle kostnadene og kostnadseffektiviteten for behandlingen innen utprøvingen
7. Evaluer eventuelle endringer i totalt testosteron fra baseline til slutten av 6-måneders forlengelse.

Nullhypotese nr. 1: Hos personer som har KOLS med refraktær åndenød, er det ingen forskjell i verste pusteintensitet i løpet av de foregående 24 timene med tillegg av vanlig lavdose oral forlenget frigjøringsmorfin sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese #1: Tilsetning av vanlig, lavdose oral morfin med forlenget frigjøring reduserer intensiteten av den verste pusten i løpet av de foregående 24 timene hos personer med KOLS og kronisk åndenød.

Nullhypotese #2: Hos personer som har KOLS med refraktær pustevansker, er det ingen forskjell i antall trinn som tas hver dag med tilsetning av vanlig lavdose oral morfin med forlenget frigjøring sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese #2: Tilsetning av vanlig, lavdose oral morfin med forlenget frigivelse øker folks aktiviteter hos personer med KOLS og kronisk åndenød.

Studere design:

En femtrinns, nasjonal, multi-site, dobbeltblind, parallell arm, blokkrandomisert, placebokontrollert, faktoriell, doseøkt fase III-studie av opioider for kronisk refraktær pustevansker hos personer med KOLS:

Stadium 0 - baseline (2 dager); Trinn 1 - randomisering #1 (1 uke); Trinn 2 - randomisering #2 (1 uke); Trinn 3 - randomisering #3 (1 uke); og trinn 4 - en valgfri blendet forlengelsesarm (opptil 6 måneder).

Trinn 0. Baseline-vurdering: Alle samtykkende deltakere vil fullføre 2 hele dager med baseline-dagbok (kveld) for å bli vant til å fylle ut dagboken regelmessig og for å gi stabile baseline-data vedrørende pustevansker, symptomer og aktivitet (målt med FitBit®). Ved fullføring av de 2 dagene vil deltakeren bli gjennomgått, fullføre de gjenværende baselinevurderingene (spørreskjemaer, tiltak og baseline sikkerhetsdata), og vil deretter være kvalifisert for å bli randomisert første gang.

Tidsperiode: To hele dager (4 dagbokoppføringer)

Trinn 1. Randomisering #1: Randomisering til mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlenget frigivelse ELLER 16 mg morfin med forlenget frigivelse. Daglig dagbok. En FitBit vil bli brukt denne uken. Deltakere som er randomisert til morfin med utvidet frigivelse vil også motta blindet dokument med sennosider, mens de som er randomisert til placebo vil få identisk avføringsmiddel placebo. Dette er det primære resultatet (endepunktet) av studien.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 2. Randomisering #2: Mens du fortsetter med armen som ble tildelt i trinn 1, legg til en randomisering for å mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlenget frigjøring. Daglig dagbok. Deltakere som ble randomisert til placebo i trinn 1 og morfin med forlenget frigivelse i trinn 2, vil ha blindet dokumentat med sennosider som erstatter det avføringsmiddelet placebo.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 3. Randomisering #3: Mens du fortsetter med armen tildelt i trinn 1 og 2, legg til en tredje randomisering for å mane oralt: placebo ELLER 8 mg morfin med forlenget frigivelse. Daglig dagbok. En FitBit vil bli brukt denne uken. Deltakere som ble randomisert til placebo i trinn 1 og 2 og morfin med forlenget frigivelse i trinn 3, vil ha blindet dokumentat med sennosider som erstatter det avføringsmiddel placebo.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 4. Forlengelse (valgfritt for hver enkelt deltaker): Fortsett med dobbelblinde medisiner fra trinn 1, 2 og 3 i opptil seks måneder. Dagbok en dag hver uke. En blodprøve på slutten av seks måneder vil bli tatt for totale testosteronnivåer.

Tidsperiode: opptil 6 måneder.

Målgruppe: Denne studien er for personer med optimalt behandlet kronisk pustebesvær (modifisert Medical Research Council Scale (mMRC) på 3 eller 4) og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

Primært resultat og dets vurdering: Endring i den verste intensiteten av åndenød de siste 24 timene hver morgen, målt ved hjelp av en 11-punkts numerisk vurderingsskala, registrert i kveldens dagbokoppføring av deltakerne.

Betydning: Studien vil svare på flere praktiske spørsmål, inkludert om vanlig, lavdose oral morfin med forlenget frigivelse gir en nettogevinst hos personer med KOLS ved å redusere åndenød ved anstrengelse (verste åndenød i en 24-timers periode) i steady state; om doseøkninger utover initial respons gir en større nettogevinst; mønsteret av symptomatisk respons i dagene etter vellykket titrering; og andelen personer som oppnår en klinisk meningsfull symptomatisk fordel ved hvert dosenivå.

Analyseplan: Alle analyser vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Manglende data vil bli imputert ved bruk av multippel imputering med 50 resamples trukket. De primære sammenligningene som studien bygger på, er ved slutten av uke 1: placebo sammenlignet med 8 mg morfin med forlenget frigivelse daglig; og placebo sammenlignet med 16 mg morfin med forlenget frigivelse daglig. Endring i åndenød den første uken mellom disse gruppene vil bli evaluert ved hjelp av en tilfeldig effekt-blandingsmodell.

Beregning av prøvestørrelse Alle beregninger antar Type I (familiemessig feilrate (FWER)) feilrate på henholdsvis 5 % og Type II feilrate på 20 % (styrke på 80 %). De primære analysene omfatter to sammenligninger gjort ved slutten av uke 1 (placebo sammenlignet med 8 mg og placebo sammenlignet med 16 mg), hver vurdert til alfa = 0,025 (tosidig) for å beskytte den totale feilraten av type 1. Ved å bruke varians-kovariansmatrisen og gjennomsnittlig respons fra data som stammer fra MOP-studien, ble det funnet gjennom simuleringer (n = 1000) og ved bruk av en blandet modellanalyse over 8 dager, at det kreves 45 forsøkspersoner per gruppe for å oppdage en forskjell på 1,09 NRS-enheter hvor standardavviket ved hver dag varierte mellom 2,0 og 2,5 NRS-enheter.

Den andre familien omfatter én sammenligning, og involverer bare de forsøkspersonene som forbedret seg med 1,09 NRS-enhet etter å ha mottatt en gitt dose kontra ikke. Basert på dette trengs 38 per gruppe. Ved å bruke det samme datasettet ble 52 % av de i den aktive gruppen forbedret med minst dette beløpet. For en total prøve av N er det N/3 forsøkspersoner som får 0 mg, 8 mg og 16 mg i uke 1. I kontrollarmen (0mg) er det ingen respons ved slutten av den første uken. For N/6 forsøkspersoner som får 8 mg i begynnelsen av uke 2, forventes N/6*0,52 å svare. I armen som mottar 8 mg, forventes N/3*0,52 å svare på slutten av den første uken. Av N/3*0 ,48 som ikke svarte den første uken forventes 52 % å svare på slutten av den andre uken. Den samme situasjonen gjelder gruppen som får 16 mg i begynnelsen av uke 1. For utvalget på 135 forsøkspersoner betyr dette at 82 totalt forventes å svare. Forutsatt at like tall er randomisert til å motta neste inkrementelle dose eller forbli på samme dose, gir dette over 80 % kraft.

Å tillate 20 % avgang krever en total prøvestørrelse på 171 forsøkspersoner.