새로 진단되거나 재발된 급성 골수성 백혈병 환자를 치료하기 위한 실험실 치료(중앙 기억/나이브) CD8+ T 세포

포함 기준:

• (비-M3) 급성 골수성 백혈병(AML) 환자
• 환자는 15kg 이상이어야 합니다.
• 환자 또는 부모/법적 보호자는 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있어야 합니다.
• 환자는 혈액 및 골수 샘플을 제공하고 이 프로토콜에 필요한 절차를 수행할 수 있어야 합니다.

• 2가지 방법 중 하나에 의한 전처리 골수 또는 말초 혈액에서 WT1의 상승된 발현:

  • WT1의 복제 수를 ABL x 10^4의 복제 수로 나눈 값이 골수의 경우 > 250이거나 말초 혈액의 경우 > 50이면 WT1의 발현 증가로 결정되고;
  • WT1 과발현의 실증은 Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance 병리학자에 의해 결정된 바와 같이 인접한 정상 골수성 및 적혈구 전구체와 비교하여 모세포에서 면역조직화학 염색(IHC)에 의해 결정될 것입니다.
• 유도 화학요법에 대한 질병 반응의 입증, 환자는 최소한의 잔여 질병 또는 불완전한 혈액학적 검사와 관계없이 1-2회 유도 주기 후에 형태학적 관해(형태학적 검토에서 < 5% 모세포를 포함하여 세포가 10% 이상이고 골수가 10% 이상임)를 달성해야 합니다. 회복(CRi)/불완전 혈소판 회복(CRp) 상태

• "고위험" 질병의 결정; 피험자는 다음 기준 중 하나에 따라 동종이계 줄기 세포 이식 없이 재발 위험이 매우 높다는 점에서 "고위험 질환"의 결정 요인 중 하나를 충족해야 합니다.

  • AML의 진단 및 관리를 위한 2017 European LeukemiaNet(ELN) 가이드라인에 구체적으로 설명된 세포유전학적 및 분자적 이상으로 정의된 진단 당시의 "이상" 위험 질병 지정 이 환자들은 최소 잔여 질병 또는 CRi/CRp 상태에 관계없이 "고위험" 지정을 충족합니다.
  • 재발성 백혈병; 6개월의 최소 차도 기간 후에 질병 재발을 나타내지만 이후 반복 유도 화학요법으로 두 번째 완전 차도에 도달하는 ELN에 의한 불리한 위험 ​​이외의 세포유전학적 또는 분자적 분류를 가진 환자; 이 환자들은 최소 잔여 질병 또는 CRi/CRp 상태에 관계없이 "고위험" 지정을 충족합니다.

  • 다음 기준 중 하나에 의해 감지 가능한 질병이 있지만 그 외에는 형태학적 완화 상태에 있는 것으로 정의되는 최소 잔류 질병

    • 유도 화학 요법 후 또는 강화 화학 요법 중 언제든지 유동 세포 계측법에 의한 MRD, 환자가 달리 형태학적 완화에 있는 것으로 분류되고 유동 세포 계측법 분석에 의해 확인된 비정상적인 골수 모세포에 의해 정의된 경우
    • 세포유전학적 MRD, 형태학적 차도가 있는 환자의 어느 시점에서든 질병 특이적 비정상 핵형으로 정의됨

    • 달리 형태학적 차도가 있는 환자에서 아래에 명시된 바와 같이 다음 마커 중 하나가 있는 분자 최소 잔존 질환(MRD):

      • 통합 화학 요법의 최소 4주기 후 CBFB/MYHI1의 경우 > 0.001의 정규화 카피 수(NCN) 또는 AMLI/ETO(RUNXI/RUNX1T1)의 경우 > 0.050의 정규화 카피 수(NCN)
      • 유도 후 질환 재병기 시점(유도 요법의 1-2주기 직후)에 골수에서 CBFB/MYH11 또는 AMLI/ETO(RUNX1/RUNX1T1)의 < 2 로그 감소
    • CRi/CRp, 호중구 수 < 1000/ul(CRi) 및/또는 혈소판 수 < 100,000/ul(CRp)로 정의되지만, 그 외에는 형태학적 완화 상태임; 소아 환자의 경우 합의된 소아 반응 기준에 따라 < 80,000/ul의 혈소판 역치가 사용됩니다.
• 인간 백혈구 항원(HLA)-A*02:01 발현은 치료군에 있는 환자에 대해 존재해야 하며, HLA-A*02:01 발현은 관찰군에 지정된 환자에 존재하지 않아야 합니다.

성분채집/혈액 채취 자격:

• HLA-A*02:01 표현

TCRC4-형질전환 CD8+ 세포를 사용한 치료 적격성

• 요법에 대한 반응 및 공고화 요법의 최소 1주기 완료 및 위에서 이미 약술한 바와 같이 유도 후 질병 병기 재병기 시점에 앞서 언급한 "고위험" 기준 중 하나를 충족하는 질병 상태
• 연구 개입 당시 유도 요법 및 기타 관해 후 요법으로부터의 혈액학적 회복(절대 호중구 수[ANC] > 200/ul, 혈소판 수 > 20,000/ul)
• 3개월 이내 동종 줄기세포 이식 계획 없음
• 골수 또는 말초 혈액에서 WT1의 기준선보다 높은 발현
• 또한, 1기 코호트 #3에서 치료받은 환자는 이 그룹의 EBV 특이적 하위 집합에서 파생된 T 세포가 포함되어 있으므로 Epstein-Barr 바이러스(EBV) 혈청양성이어야 합니다.
• 연구 개입(코호트 1에 대한 T 세포 주입 또는 코호트 2 및 3에 대한 림프구 고갈 화학 요법의 시작으로 지정됨)을 받은 후 6주 이내에 지속적인 형태학적 관해(골수에서 < 5% 모세포, 순환 모세포 또는 알려진 골수외 재발 없음)
• 관측 암에 대한 자격
• 환자가 등록을 위한 모든 적격성 기준을 충족하지만, 치료 부문 및 성분채집술에 등록하는 데 필요한 HLA-A*0201의 발현이 부족합니다.

제외 기준:

• 활동성 자가면역 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스, 맥관염, 침윤성 폐 질환, 염증성 장 질환) 치료 중 가능한 진행이 연구자에 의해 용인될 수 없는 것으로 간주되는 경우
• 이전 동종 조혈 세포 이식(HCT)
• 연구책임자(PI) 또는 주치의가 환자를 프로토콜의 치료에 허용할 수 없는 위험에 처하게 한다고 판단하는 모든 상태 또는 장기 독성
• 임신부, 수유부, 효과적인 피임 또는 금욕을 할 의사가 없거나 사용할 수 없는 생식 능력이 있는 남성 또는 여성 가임 여성은 등록 및 치료 시작 전 2주 이내에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.
• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 중요하고 진행 중인 면역 억제: 사이클로스포린 또는 코르티코스테로이드(1일 0.5mg 프레드니손/kg의 등가 용량 또는 그 이상), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 통제되지 않는 인간 면역결핍 바이러스와 같은 전신 면역억제제 (HIV) 감염(등록 후 3개월 이내에 치료되지 않았거나 검출 가능한 바이러스 부하)
• 급성 전골수성 백혈병(프랑스-미국-영국 분류에 따른 M3 백혈병)

TCRC4-트랜스듀싱된 CD8+ 세포로 치료하기 위한 배제

• 주입을 위한 항원 특이적 WT1 특이적 CD8+ T 세포를 생성할 수 없습니다. 그러나 계획된 수보다 적은 수의 세포를 사용할 수 있는 경우 환자는 생성된 WT1 특이적 T 세포를 받을 수 있는 옵션을 갖게 됩니다.
• 전신 스테로이드는 치료 시작 2주 전에 중단해야 합니다. 국소 및 흡입 스테로이드 허용
• 증상 및 불응성 중추신경계(CNS) 백혈병
• 치료 전 절대 호중구 수(ANC) < 200/ul
• 치료 전 혈소판 < 20,000/ul

• 환자가 다른 치료 적격성을 충족하지만 위의 호중구 및/또는 혈소판 역치에 대한 말초 혈구 수의 회복이 지연되거나 불량한 경우 다음과 같은 경우 T 세포 개입 치료가 허용됩니다.

  • 호중구 및/또는 혈소판 수치가 마지막 전신 화학요법으로부터 최소 6주가 지난 후에도 역치 미만으로 유지됩니다. 또는 미도스타우린과 같은 유지 요법 설정에서 호중구 및/또는 혈소판 수가 역치 미만으로 유지됩니다. 그리고
  • 환자가 감지 가능한 백혈병(예: 유세포분석 양성 또는 FISH 또는 분자 시험에 의한 MRD); 그리고
  • P.l. 또는 혈구감소증의 가능한 원인이 다른 원인(예: 약물)
• 국립암연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 4 독성 기준에 따라 진행 중인 >= 3등급 심장, 폐, 신장, 위장 또는 간 독성
• Karnofsky 수행 상태 점수(연령 >= 16세) 또는 Lansky 플레이 점수(연령 < 16세) =< 40%
• PI에 따르면 환자를 세포 치료에 적합하지 않게 만드는 의학적 또는 심리적 상태
• 임신 또는 모유 수유 가임 여성은 WT1-특이적 T 세포 주입의 첫 투여 전 14일 이내에 음성 혈청 또는 소변 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 테스트 결과를 가져야 합니다. 가임기 여성은 1년 이상 폐경 후이거나 양측 난관 결찰술 또는 자궁적출술을 받은 사람으로 정의됩니다. WT1 특정 T 세포의 모든 수용자는 이 연구에 참여하는 동안 그리고 마지막 T 세포 주입 후 12개월 동안 효과적인 산아제한을 사용하도록 상담을 받습니다.
• T 세포 요법 6개월 이내에 알렘투주맙 또는 기타 T 세포 고갈 항체로 치료

• T 세포 주입 24시간 이내에 문서화된 새로운 감염, 또는 T 세포 주입 24시간 이내에 구강 온도 > 섭씨 38.2도(C)로 시사되는 새로운 감염에 대한 우려

  • 열 발생(구강 온도 > 38.2°C)으로 인해 T 세포가 지연되고 이후 문서화된 감염 없이 24시간 동안 열이 나지 않는(38.2°C 이하) 환자의 경우 T 세포를 투여할 수 있습니다.
  • 계획된 T 세포 주입 24시간 이내에 기록된 새로운 감염이 있는 환자의 경우, 지시된 항생제 요법을 투여한 후 계속해서 T 세포를 투여받을 수 있으며 이후 최소 24시간 동안 열이 나지 않는 경우(섭씨 38.2도 이하), 그리고 Pl에 의해 임상적으로 적절하다고 판단되는 경우
  • 만성 유지 요법이 필요한 기존 감염(예: 만성 B형 간염 바이러스[HBV] 또는 치료된 세균 감염) 환자가 최소 1개월 동안 적절한 항균 요법을 받고 있고(예: 만성 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염) 발열이 없고 T 세포 주입 24시간 이내에 조절되지 않는 만성 감염에 대한 증상 증거가 없는 경우; 환자는 또한 치료 3개월 이내에 바이러스 부하에 의한 HIV 검사 음성을 받아야 합니다.